[发明专利]每种维持移植物抗肿瘤效应的免疫重建促进剂或感染预防剂

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤的同种异体造血干细胞移植疗法中的免疫重建促进剂或感染预防剂。

背景技术

造血干细胞移植是一种治疗方式，其在恶性肿瘤被包含化疗和放疗的组合的移植前治疗方式破坏后，通过输送源自于供体或患者自身的造血干细胞来建立新的造血系统。其中，可以预期涉及源自于供体的造血干细胞移植的同种异体造血干细胞移植，对造血系统的各种肿瘤和其他治疗方法可能不能有效对抗的实体肿瘤具有抗肿瘤效应，即移植物抗肿瘤效应(在下文中也称为“GVT效应”)。然而，同时也存在着这些疗法可能伴有移植物抗宿主疾病(在下文中也称为“GVHD”)和由移植后免疫重建延迟所造成的感染的可能性。这些担忧限制了这种方法作为癌症免疫疗法的应用的扩展(非专利文献1和2)。

GVHD是一种以皮疹、黄疸和腹泻为特征的综合征，并被理解为由活化的供体T-细胞渗入到例如皮肤、肝脏和肠道中而引起。随着从1980年代早期开始快速发展的免疫抑制剂的出现，GVHD的预防和治疗结果显著改进。同时，作为GVHD死亡率降低的结果，与同种异体造血干细胞移植后的免疫缺陷相伴的致命感染作为影响这种移植的预后的主要因素而出现。然而，这种移植后延迟的免疫重建的致病机理和有效治疗还没有建立起来。目前的形势是，除了依赖于涉及给药免疫球蛋白制备物和抗生素的对症疗法之外，还没有可选方案。

本发明提出了使用能够贫化CD4阳性(在下文中也称为CD4⁺)细胞的物质(所述物质在下文中也称为“CD4⁺细胞贫化物质”)，以促进同种异体造血干细胞移植后的免疫重建或预防感染。这些物质在文献中还没有报道过。

非专利文献1：Shlomchik，W.D.，Nature Reviews Immunology，7(5)，340-352(2007)。

非专利文献2：Abrahamsen，I.W.和其他5位研究人员，Haematologica，90(1)，86-93(2005)。

发明内容

本发明的目的是提供用于肿瘤的同种异体造血干细胞移植疗法中的免疫重建促进剂或感染预防剂。

本发明人注意到GVHD严重性与延迟的免疫重建在临床过程中显示出强烈关联性，并且在GVHD发作时显现出骨髓抑制(血细胞减少症)，因此进行了广泛和反复研究。结果，他们发现：

(1)同种异体造血干细胞移植(在下文中有时被称为“骨髓GVHD”)后在骨髓组织中产生的扩散出血、结构破坏和造血障碍，抑制了骨髓中T和B淋巴细胞前体细胞的分化和增殖、延滞了细胞介导的免疫和淋巴细胞体液免疫的恢复；

(2)这些障碍由供体CD4⁺T淋巴细胞引起；

(3)这些障碍通过在这种移植后的早期阶段涉及CD4⁺T细胞的贫化、促进T和B淋巴细胞重建的治疗所改善；并且

(4)这些治疗不损害GVT效应。

基于这些发现，本发明人最终实现了本发明。

因此，本发明提供了下述方面。

[1]一种维持同种异体造血干细胞移植的移植物抗肿瘤效应的感染预防剂，所述感染预防剂包含能够贫化CD4阳性细胞的物质，并且在接受同种异体造血干细胞移植的当天或在移植后从第1日至约第60日的时间段内，每日一次至每约60日一次给药于接受所述移植的肿瘤患者。

[2]上述[1]的感染预防剂，其在移植后从第5日至约第14日的时间段内，每日一次至每10日一次给药。

[3]上述[1]或[2]的感染预防剂，其中能够贫化CD4阳性细胞的物质是CD4抗体或其改变的和/或修饰的形式。

[4]上述[3]的感染预防剂，其中CD4抗体是人源化抗人类CD4抗体或人类抗人类CD4抗体。

[5]上述[3]的感染预防剂，其中CD4抗体以每次1至30mg/kg的剂量给药。

[6]上述[1]的感染预防剂，其中肿瘤是造血系统肿瘤。

[7]上述[6]的感染预防剂，其中造血系统肿瘤是急性白血病、骨髓瘤或恶性淋巴瘤。

[8]上述[1]的感染预防剂，其中同种异体造血干细胞移植是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。

[9]上述[1]的感染预防剂，其中同种异体造血干细胞移植的供体是HLA匹配的亲属供体、HLA匹配的非亲属供体、HLA不匹配的亲属供体或HLA不匹配的非亲属供体。

[10]上述[1]的感染预防剂，其中同种异体造血干细胞移植是非清髓性移植或清髓性移植。