[发明专利]哌嗪化合物及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-脲化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的新制备方法

其中R₁和R₂独立地代表

-氢或

-直链或支链C_1-6烷基，其任选地被芳基取代，或

-R₁和R₂与其相邻氮原子可以形成任选取代的、饱和的或不饱和的、单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，

-包含1-3个双键的C_2-7链烯基，或

-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C_1-6-烷氧基、三氟-C_1-6-烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基、芳基、C_1-6烷硫基、氰基或卤素原子取代

-任选取代的单环、二环或三环C_3-14环烷基。

现有技术的说明

碱性形式的通式(I)化合物最初公开在匈牙利专利说明书No.P0302451中。在该说明书中，给出了制备碱性形式的式(I)化合物的三种反应路线(A、B、C方法)。在所述方法中，“A”，一种合适的胺，与(硫代)氨基甲酰氯反应，得到通式(I)的最终产物。根据P0302451的A方法，“A”方法得到产物的产率仅仅为65％，反应时间非常长。根据方法B，异(硫代)氰酸酯与胺化合物反应。“B”方法的缺点是使用该方法，只可以制备其中R₁和R₂基团之一代表氢的通式(I)的化合物。根据P0302451的“C”方法，将合适的胺转化成异(硫代)氰酸酯衍生物，然后，该异(硫代)氰酸酯衍生物与胺反应，得到期望的式(I)的最终产物。方法C的总产率非常低，仅仅为52％。

“A”和“C”方法的缺点是反应时间长(48和20小时)和产率差(65％和52％)。此外，在“A”和“C”方法中，应当将得到的最终产物在另外的纯化(重结晶)步骤中纯化，得到合适质量的产物。

发明概述

我们的目标是开发一种方法，其提供通式(I)的未取代的及单取代和二取代的脲化合物，且具有优良的产率。

我们令人惊奇地发现，通过式(III)的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺

或其盐和/或水合物和/或溶剂化物与通式(VI)的碳酸衍生物反应

R-O-CO-Z(VI)

其中R为C_1-6直链或支链烷基或全卤代C_1-2烷基，Z是-O-R或-X，

其中R为如上所述，X为卤素，

然后，得到的通式(IV)的化合物

其中R为如上所述，

与通式(V)的胺衍生物反应，

其中

R₁和R₂独立地代表

-氢或

-直链或支链C_1-6烷基，其任选地被芳基取代，或

-包含1-3个双键的C_2-7链烯基，或

-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C_1-6烷氧基、三氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基(alcanoyl)、芳基、C_1-6烷硫基(alkyltio)、卤素或氰基取代，或

-任选取代的单环、二环或三环C_3-14环烷基基团，或

-R₁和R₂与其相邻氮可以形成饱和的或不饱和的任选取代的单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，

我们得到了通式(I)的化合物

其中R₁和R₂为如上所述，具有非常高的产率。

发明详述

本发明涉及一种通式(I)的化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的新制备方法

其中R₁和R₂独立地代表

-氢或