[发明专利]哌嗪衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备通式(I)的反式-N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-脲衍生物的方法。

背景技术

通式(I)的化合物最初作为D3/D2受体拮抗剂在匈牙利专利No.P0302451的说明书中被公开。在P0302451的说明书中给出了制备式(I)化合物的3个反应路线(A，B，C法)。根据方法“A”，胺衍生物与(硫代)氨基甲酰氯化合物反应。在P0302451的实施例3的方法A中，在三乙胺的存在下、在无水条件下，胺与N，N-二甲基-氨基甲酰氯反应。

从产业的观点来看，上述方法“A”的缺点是反应时间长(48小时)、且收率低(65％)。此外，需要在额外的重结晶步骤中对所得最终产物进行纯化。

本发明的目的是提供一个没有以往方法缺点的方法，即，通过易于进行后处理的方式来制备式(I)的化合物，该方式的反应时间短且收率高。

发明内容

在试验过程中，我们惊奇地发现，当使式(III)的化合物

或其盐和/或水合物和/或溶剂合物与通式(II)的氨基甲酰氯

其中

R₁和R₂独立地表示：

任选被芳基取代的直链或支链的C_1-6烷基，或

包含1-3个双键的C_2-7烯基，或

任选被一个或多个C_1-6烷氧基、三氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷酰基、芳基、C_1-6烷硫基、卤素或氰基取代的单环、二环或三环芳基，或

任选被取代的单环、二环或三环环烷基，或

R₁和R₂可与相邻的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的、单环或二环杂环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，

在作为相转移催化剂的四烷基铵盐的存在下、在溶剂和浓的碱性水溶液的混合物中反应，得到通式(I)的化合物，

其中R₁和R₂的定义如上所述，

该方法的收率高(90％以上)、且反应时间短。

采用根据本发明的方法，后处理方法变得更加容易：分离有机相和水相，然后水洗有机相，再通过蒸馏除去溶剂，得到最终产物。

具体实施方式

本发明涉及制备通式(I)的化合物的新的方法，

其中

R₁和R₂独立地表示：

任选被芳基取代的直链或支链的C_1-6烷基，或

包含1-3个双键的C_2-7烯基，或

任选被一个或多个C_1-6烷氧基、三氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷酰基、芳基、C_1-6烷硫基、卤素或氰基取代的单环、二环或三环芳基，或

任选被取代的单环、二环或三环环烷基，或

R₁和R₂可与相邻的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的、单环或二环杂环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子。

本发明的优点在于，反应时间变短，而且可以从反应混合物中以高纯度回收最终产物而无需进一步的纯化，其收率超过90％。

当R₁和R₂表示芳基时，该芳基部分可选自苯基、甲苯基、萘基和菲基。

在本发明的方法中，使式(III)的化合物

或其盐和/或水合物和/或溶剂合物与通式(II)的氨基甲酰氯

其中，R₁和R₂的定义如上所述，

在相转移催化剂的存在下、在溶剂和浓的碱性溶液的混合物中反应。在本发明方法中，可在较短的反应时间(9-10小时)内获得高收率(90％以上)的最终产物。

在本发明的优选实施方式中，浓的碱为碱金属氢氧化物例如NaOH或KOH的水溶液。