[发明专利]用座坚壳属物种以及炭角菌科其他属的真菌菌株制备具有24个环原子的含乳酸或含苯基乳酸的光学活性环缩酚酸肽的方法

说明书

本发明涉及制备用座坚壳属(Rosellinia)和炭角菌科(Xylariaceae)其他属的真菌菌株或用分离自这些真菌菌株的酶制剂制备具有24个环原子的光学活性的含乳酸或含苯基乳酸环缩酚酸肽(例如PF1022A)的方法。具有通式(I)的PF1022A极好地适合于对抗体内寄生虫，尤其是在人医学和兽医学领域内。

本发明涉及制备已知的具有24个环原子的含乳酸或含苯基乳酸环缩酚酸肽的新方法。这样的具有24个环原子的环缩酚酸肽(八缩酚酸肽)和其作为杀内寄生虫药的用途已经是一项先前专利申请(US005571793A)的目标。它给出了一系列制备具有24个环原子的环状含D-2-羟基-异戊酸的缩酚酸肽的化学和微生物方法(例如，通过合成，参见：Ohyama M.等人.，Biosci.Biotechnol.Biochem.58(1994)，第1193-1194页；Scherkenbeck J.等人.Tetrahedron 51(1995)，第8459-8470页；Kobayashi M.等人.Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.46(1994)，第67-75页；Lee B.等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)，第353-356页；Dutton FE等人.J.Antibiot.47(1994)，第1322-1327页)。

用真菌菌株(其已知为“PF1022A菌株”)发酵含D-乳酸和含D-苯基乳酸的环八缩酚酸肽PF1022A，在一项日本专利中进行了描述(Sasaki T.等人.J.Antibiot.45(1992)，第692-697页；Yanai K等人.Nature Biotechnology 22(2004)，第848-855页)。该菌株PF1022A分离自在日本茨城(Ibaraki)县采集的山茶(Camellia japonica)的植物叶片。该菌株以登录号FERM BP-2671保藏于“工业科学与技术机构，生物科学与人类技术国家研究所”(“National Institute of Bioscience and Human Technology，Agency of Industrial Science and Technology”)(日本)和以编号IFO33096保藏于“发酵研究所(Institute for Fermentation)，大阪”。由Meiji Saika Kaisha有限公司描述的产生PF1022A的真菌菌株属于炭角菌科，其最近的亲属是褐座坚壳(Rosellinia necatrix)IFO 32537(Miyadoh S.等人.Nippon Kingakukai Kaiho 41(2000)，第183-188页)和多形炭角菌(Xylaria polymorpha)IFO 9780(Sasaki T.等人.J.Antibiot.45(1992)，第692-697页)。这两个菌株不产生PF1022A化合物。

本发明涉及发现新的真菌菌株，其分离自座坚壳属和Coniolariella属以及其他炭角菌在落叶树和针叶树的死木上生长的物种的子实体，以便制备PF1022A。

从在落叶树和针叶树的死木上生长的座坚壳属物种和其他炭角菌的子实体分离真菌菌株作为PF1022A的潜在活性成分形成物的描述：

到处生长的座坚壳属被分类于炭角菌科，其属于广泛的炭角菌(Xylariales)目(子囊菌(Ascomycota)门)。该目的代表具有带有定义的小孔的特征性球状子实体(子囊壳)，其中形成具有孢子的子囊。

除了座坚壳属，其他属Coniolariella属、炭球菌属(Daldinia)、炭团菌属(Hypoxylon)、孔座壳属(Poronia)、焦菌属(Ustulina)和炭角菌属(Xylaria)也被分类于该科。这些属的每个具有一系列不同的物种，其中可能出现环缩酚酸肽的潜在产生者。