[发明专利]骨关节炎治疗

说明书

本申请要求2008年12月22日提交的美国临时申请号61/139,679和2009年3月30日提交的美国临时申请号61/164,486的权益，这两个申请均通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明一般涉及用于治疗和/或预防骨关节炎(OA)的方法。根据本发明，GM-CSF拮抗剂可有效治疗骨关节炎。GM-CSF拮抗剂包括但不限于对GM-CSF或GM-CSF受体特异性的抗体。本发明还提供可用于在某些疾病模型中测试拮抗剂的转基因动物，诸如GM-CSF敲除小鼠。

发明背景

骨关节炎(OA)1也称为退行性关节炎，是在老年人和肥胖者中最普遍的疾病。OA是关节的疾病，但不同于类风湿性关节炎(RA)，这种疾病不是系统性的，通常只影响一个或数个关节。这种疾病导致关节软骨的总的破坏，下方骨头的硬化，和骨赘形成，造成运动能力丧失和疼痛。最终的结果往往是需要全关节置换。

OA在美国影响约～2100万人，构成所有初级保健就诊的25％，并占所有NSAID(非甾体抗炎药)处方的50％。目前没有可用的减慢或停止疾病进展的疗法；现在的药物仅仅治疗症状。该疾病的发病率和严重程度随着年龄增加。在65岁时，80％的美国人表现出OA的影像学证据，而只有60％将是有症状的。65岁时所有关节疾病的65％是OA。在2006年，美国有735,000次OA相关的住院。

现在的OA药物治疗OA的症状而不是疾病本身。治疗OA的常用药物包括非甾体抗炎药物(NSAID)，诸如双醋瑞因(diacerin)、扶他林、莫比可与奥斯克(通用名称：双氯芬酸钠、米索前列醇、美洛昔康)。NSAID主要是通过在中枢神经系统(CNS)中抑制前列腺素合成而起作用的口服化合物。其它常用药物包括非麻醉镇痛剂，诸如ultram(曲马多)、COX-2抑制剂，诸如西乐葆(celebrax)和arcoxia(塞来考昔、艾托考昔)、麻醉镇痛剂，诸如duragesic(右丙氧芬芬太尼)、透明质酸，诸如suparts、海尔根、orthovisc和欣维可(Hylan G-F20)、和皮质甾类，诸如泼尼松龙(predinisolone)和甲基泼尼松龙(methyl predinisolone)。OA的现有治疗倾向于排除经由组织改造而手术诸如软骨细胞移植的需要；然而，这些治疗仅适用于晚期OA的治疗。考虑的治疗OA的其它方法包括增生疗法(prolotherapy)，其中将刺激物诸如葡萄糖注射到患病关节中，从而造成急性炎症反应，但也强化和有希望地愈合组织、韧带、肌腱和软骨。因此，对于治疗OA存在高度未满足的医疗需求。

已知一些细胞因子牵涉在骨关节炎中(Blom等，Current Drug Targets(2008)8：283)。认为几种细胞因子诸如‘破坏性’细胞因子IL-1和合成代谢的生长因子转化生长因子β(TGFβ)是可能的药物靶。

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种功能为白细胞生长因子的细胞因子。GM-CSF刺激干细胞产生粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜曙红粒细胞和嗜碱性粒细胞)和单核细胞。单核细胞离开循环，迁移进入组织，从而成熟为巨噬细胞。因此，其是天然免疫/炎性级联的一部分，小数目巨噬细胞活化可以藉以快速导致其数目增加，这是对于斗争感染决定性的过程。GM-CSF的活性形式在胞外以同二聚体存在。尤其是，GM-CSF已经鉴定为自身免疫疾病如类风湿性关节炎(RA)中的炎性介质，导致促炎性细胞因子、趋化因子和蛋白酶的产生增加，并因此最终导致关节破坏。

WO 06/0234412公开了骨关节炎的多种生物标志，其通过蛋白微阵列鉴定。鉴定的生物标志之一是GM-CSF，报告其在OA组织中四倍上调。然而，没有提供GM-CSF也可以是治疗介入的点的指示或暗示，仅仅是在OA组织中四倍上调，如以WO 06/0234412中公开的技术鉴定的，WO06/0234412也未暗示上述。在相关静脉中，Devalaraja等(US20020141994A1)在适于以集落刺激因子的拮抗剂治疗的可能适合的适应症的长列表中粗略提到OA。适应症的列表包括动脉硬化、败血症、哮喘、自身免疫病、骨质疏松症和类风湿性关节炎。除了其它集落刺激因子诸如M-CSF和G-CSF以外，GM-CSF是Devalaraja等提及的集落刺激因子之一。事实上，Devalaraja等没有包括为什么拮抗GM-CSF将适于治疗患有OA的受治疗者的数据或其它洞察。

发明概述