[发明专利]表达人源化抗体的非人转基因动物及其用途

权利要求书

1.一种含有内源λ轻链基因座、内源κ轻链基因座和内源重链基因座的非人哺乳动物，每个基因座可重排使得在抗原攻击后在B细胞中形成并表达免疫球蛋白重链和轻链基因，但是所述基因座已经突变使得形成包含从所述突变基因座产生的重排重链和轻链的功能性免疫球蛋白四聚体的能力显著降低或消除。

2.权利要求1的非人哺乳动物，其中所述内源λ轻链基因座、内源κ轻链基因座和内源重链基因座中的至少一个已通过将移码突变、多肽编码序列和/或一个或多个终止密码子引入某内源基因座或各内源基因座而发生突变。

3.权利要求2的非人哺乳动物，其中所述突变是插入少于50个核苷酸。

4.权利要求1的非人哺乳动物，其中所述内源λ轻链基因座、内源κ轻链基因座和内源重链基因座中的至少一个的表达通过剔除某基因座或各基因座上的部分或全部LCR而显著减少。

5.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源κ轻链基因座上。

6.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源λ轻链基因座上。

7.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源κ轻链基因座和内源λ轻链基因座上。

8.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源重链基因座上。

9.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源κ轻链基因座和内源重链基因座上。

10.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源λ轻链基因座和内源重链基因座上。

11.权利要求2或3的非人哺乳动物，其中所述引入位于内源λ轻链基因座、内源κ轻链基因座和内源重链基因座上。

12.权利要求1的非人哺乳动物，其中在内源κ轻链基因座上存在权利要求2或3限定的引入，而在内源λ基因座上存在权利要求4限定的部分或完整的LCR缺失。

13.权利要求1-12中任一项的非人哺乳动物，其中所述内源重链基因座突变，使得发生重链基因重排、mRNA转录和蛋白质合成，但B细胞活化被阻断。

14.前述权利要求中任一项的非人哺乳动物，其包含含有一个或多个异源κ轻链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因。

15.前述权利要求中任一项的非人哺乳动物，其包含含有一个或多个异源λ轻链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因。

16.权利要求14或15的非人哺乳动物，其中含有异源轻链基因座的转基因包含显性选择标记基因。

17.前述权利要求中任一项的非人哺乳动物，其包含含有一个或多个异源重链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因。

18.权利要求17的非人哺乳动物，其包含两个或更多个含有两个或更多个不同的异源重链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因。

19.权利要求17或18的非人哺乳动物，其中含有异源重链基因座的某转基因或每个转基因包含显性选择标记基因。

20.权利要求17-19中任一项的非人哺乳动物，其中每个异源重链基因座包含CTCF结合位点。

21.权利要求14和16-19中任一项的非人哺乳动物，其包含含有异源κ轻链基因座的转基因和含有一个或多个异源重链基因座的转基因。

22.权利要求15-20中任一项的非人哺乳动物，其包含含有异源λ轻链基因座的转基因和含有一个或多个异源重链基因座的转基因。

23.权利要求14-22中任一项的非人哺乳动物，其包含含有异源κ轻链基因座的转基因、含有λ轻链基因座的转基因和含有一个或多个异源重链基因座的转基因。

24.权利要求14-23中任一项的非人哺乳动物，其中每个异源基因座整合了关联LCR。

25.权利要求14-24中任一项的非人哺乳动物，其中每个异源基因座是人基因座。

26.权利要求14-25中任一项的非人哺乳动物，其中每个异源基因座是包含来源于多于一种物种的可变区和恒定区的杂交基因座。