[发明专利]用作NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗，特别是用于治疗精神病的化合物，涉及包含所述化合物的组合物，以及包括给予所述化合物的治疗疾病的方法。

发明背景

目前批准的抗精神病的药物都有减少脑中多巴胺信号传递的共同特征。这是通过多巴胺D2受体拮抗的或部分激动的作用来实现的。第一代抗精神病药物(也称为“典型的”)经常与锥体外的副作用关联，因此也削减了这类药物的应用。第二代或“非典型的”抗精神病药物除了对D2受体有亲和力外，对血清素受体2A(5-HT_2A)也有亲和力。此外，一些非典型的抗精神病药物对5-HT_2C、5-HT₆或5-HT₇受体也有亲和力。非典型的抗精神病药物引起较少的锥体外的副作用，但是仍然受阻于体重增加和QT_C效应。非典型的抗精神病药物的例子为：氯氮平、奥氮平与利哌酮。

最近，有人建议用神经激肽受体作为CNS疾病的靶点[Albert，Expert Opin.Ther.Patents，14，1421-1433，2004]。神经激肽(或速激肽)是一族神经肽，其包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。这些物质的生物学效应主要是通过结合并激活NK1、NK2和NK3这三个神经激肽受体而达到的。虽然可能存在一些交叉反应，但SP具有最高的亲和力，并被认为是NK1的内源性配体、同样NKA为NK2的内源性配体以及NKB为NK3的内源性配体。

NK3主要在如下区域中集中表达：包括皮质区域，如：额叶皮质、顶叶皮质和扣带皮质；杏仁核，如：基底核，中央核和外侧核；海马；以及中脑结构，如：腹侧被盖区，黑质致密部和中缝背核[Spooren等，Nature Reviews，4，967-975，2005]。NK3受体是在多巴胺能的神经元上表达的，且Spooren等已经提出了NK3拮抗剂的抗精神病的作用是通过以下来介导：抑制多巴胺紧张，特别是在D2受体结合降低5-羟色胺能紧张，特别是在5-HT_2A受体。

两种结构不同的NK3拮抗剂，即他奈坦和奥沙奈坦，已经对其进行了抗精神病作用，特别是对抗精神分裂症作用的临床试验。

在临床试验中，奥沙奈坦被证实优于安慰剂，尤其是对精神病阳性症状，即妄想、幻觉和偏执狂[Am.J.Psychiatry，161，2004，975-984]。同样，他奈坦在临床试验中显示出能改善精神分裂症患者认知行为[Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721，2005]。然而，这两种化合物由于药物动力学和药效学的性质不佳(包括溶解度差，生物利用率低，清除率相对高以及血脑屏障渗透差)而受到阻碍[Nature reviews，4，967-975，2005]。这些结果支持NK3受体是有希望治疗如精神病的靶点的观点，然而必须强调的是需要确认具有足够的药物动力学和药效学的性质的化合物。

WO95/32948公开了一系列喹啉衍生物，包括作为NK3拮抗剂的他奈坦。

最近，WO 2006/130080公开了具有以下核心结构的化合物：

这些化合物被称为NK3拮抗剂；WO 2006/050991和WO 2006/050992公开了另外的喹啉甲酰胺衍生物，这些衍生物被称为NK3拮抗剂。

WO 2005/014575公开了下式的化合物：

其中R代表含氮的杂环，即吡唑基，三唑基和四唑基。

Ind.J.Chem.Section B，18B，304-306，1979公开了具有以下核心结构的化合物的合成研究

化工产品供应商Ambinter提供如下结构的化合物：

且化学名称为2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺。

发明概述

本发明人惊奇地发现某些异喹啉酮衍生物是有效的NK3拮抗剂，其可被同样地用于治疗如精神病。因此，在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物

及其药学上可接受的盐，

其中A代表N、CH或CR¹；