[发明专利]预防心力衰竭的方法

说明书

本申请要求提交于2008年10月31日的美国第61/110,323号临时申请的优先权，其全部内容以参照的方式并入于此。

本发明在政府的资助下完成，由美国国家卫生研究院授予的批准号为R01 HL083155、R01 HL68963和5 F32HL079863。政府对于本发明拥有特定的权利。

技术领域

本发明总体而言涉及心力衰竭，具体而言涉及降低心力衰竭风险的方法，特别是对于已确诊为心肌病的患者而言。

背景技术

造成心脏病的发展和严重性的遗传因素很难被识别，很大程度上是因为人群中临床结果的规范化带来的挑战。因此，正向遗传学方法在识别新型药物作用靶点方面仅取得了有限的成就。

肌集钙蛋白(CSQ)转基因小鼠的心肌病模型(Jones et al，J.Clin.Invest.101：1385-1393(1998)，Cho et al，J.Biol.Chem.274：22251-22256(1999))在依赖于遗传背景的表型发展方面显示出很大的差异(Suzuki et al，Circulation 105：1824-1829(2002)，Le Corvoisier et al，Hum.Mol.Genet.12：3097-3107(2003))。使用CSQ转基因致敏原的数量性状基因定位(QTL)已获得了七种缓和疾病进展和结果的心力衰竭修饰基因(Hrtfm)位点(Suzuki et al，Circulation 105：1824-1829(2002)，Le Corvoisier et al，Hum.Mol.Genet.12：3097-3107(2003)，Wheeler et al，Mamm.Genome 16：414-423(2005))。在两种不同杂交体中定位的Hrtfm2(Suzuki et al，Circulation 105：1824-1829(2002)，Wheeler et al，Mamm.Genome 16：414-423(2005))占存活者中表型变异数的28～30％，并占心功能中变异数的22～42％。

本发明至少部分源于将Tnni3k(心肌肌钙蛋白I相互作用激酶)作为Hrtfm2的基础基因的识别。

发明内容

本发明总体而言涉及心力衰竭。更具体而言，本发明涉及预防和/或降低患有心肌病的患者的心力衰竭危险性的方法。本发明还涉及识别适合在为预防心力衰竭而设计的治疗策略中使用的药剂的方法，特别是对于已确诊为心肌病的患者而言。

根据后面的描述，本发明的目的和优点将会更加清楚。

附图说明

图1A～图1C：Tnni3k mRNA和蛋白表达在各小鼠品系之间变化明显。(A)Affymetrix基因芯片分析在小鼠3号染色体上仅识别出一种在B6、AKR和DBA之间具有明显表达变化的基因。示出了两种侧接于Tnni3k的基因(Cryz和Lrrc44)，它们在所有品系中以类似的水平表达，还示出了两种对照基因Actb(β-actin)和Gapdh。(B)qRT-PCR确认了通过基因芯片分析识别的表达差异。来自于每一品系的5只野生型小鼠心脏的Tnni3k的TaqMan qRT-PCR确认了在B6和AKR中的转录水平比DBA高(大约为25倍)(^**p＞0.0001以及^*p＞0.001)。来自于Hrtfm2同类系并且在DBA遗传背景的Tnni3k位点上包藏有AKR等位基因(DBA.AKR-Hrtfm2)的三个心脏显示出与B6和AKR心脏类似的转录水平，其明显高于在DBA心脏中观测到的水平(^**p＞0.0001)。Actb作为内源对照。误差线指示出平均数标准误差(SEM)。(C)蛋白质印记分析表明，三种在Tnni3k处共为DBA单倍型的品系未显示出可检测到的Tnni3k蛋白，而三种具有B6单倍型的品系显示出中等至较高的表达水平。如基于RNA表达所预期的那样，DBA.AKR-Hrtfm2同类小鼠显示出高的表达水平。将在心脏中显示出中等表达水平的受体酪氨酸激酶Tek(http://symatlas.gnf.org/SymAtlas/)用作蛋白负荷对照(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)。