[发明专利]与蛋白A的结合改变的免疫球蛋白变体

说明书

相关申请

此申请是以37 CFR 1.53(b)(1)提交的非临时申请，以35 USC 119(e)要求对2008年12月23日提交的临时申请号61/140565的优先权，其内容在此处引入作为参考。

发明领域

本发明大体上涉及分子生物学领域。更具体地，本发明涉及具有改变的生物学特性的IgG免疫球蛋白变体和使用其的方法。

发明背景

多年以来，免疫球蛋白作为治疗剂的使用已显著增加。构成免疫系统的重要部分的免疫球蛋白(Ig)分子引起了人们的很大兴趣，因为它们(1)与多种配体家族反应，(2)具有不同的效应子功能和(3)具有很大的生物学重要性。目前基于抗体的药物的使用包括癌症、自身免疫性疾病和多种全身性和感染性疾病的治疗。并且，免疫球蛋白作为体内诊断工具是有用的，例如在诊断成像程序中。

IgG是在人和其他哺乳动物中最普遍存在的免疫球蛋白类型并应用于多种免疫疗法和诊断程序中。人IgG₁是用于治疗目的的使用最普遍的抗体。活跃研究的一个领域是针对病原体包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的抗体。尽管具有潜力，靶向金黄色葡萄球菌的免疫球蛋白疗法的问题之一是抗体与金黄色葡萄球菌蛋白A的结合。已研究了IgG和蛋白A的结合并已鉴定了IgG与蛋白A和FcRn二者结合相关的位置(见例如Riechmann & Davies，J.Biomolecular NMR 6：141-52(1995)，Artandi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：94-98(1992)，WO 93/22332)。展示与蛋白A结合改变的修饰的免疫球蛋白将是有利的。本发明满足了这些和其他需求，这在以下公开的综述中将是显而易见的。

发明概述

本发明提供了新的IgG变体及其用途。在本发明中提供了多种IgG变体。

在一个方面，本发明提供了包含人IgG V_H区的变体IgG，所述人IgG V_H区包含相对野生型人IgG V_H区在根据如Kabat中的EU索引编号的17，19，57，66，70，79，81，82a，82b位氨基酸残基中的一个或多个上的一种或多种氨基酸取代，其中所述变体IgG具有与金黄色葡萄球菌蛋白A的改变的结合。在一些实施方案中，变体IgG具有与蛋白A的增强的结合，例如具有包含相对野生型人IgG V_H区在70，79和82b位氨基酸残基中的一个或多个上的一种或多种氨基酸取代(例如S70A，Y79A或S82bA)的IgG V_H区的变体IgG。在一些实施方案中，变体IgG具有与蛋白A的降低的结合，例如具有包含相对野生型人IgG V_H区在17，19，57，66，81和82a位氨基酸残基中的一个或多个上的一种或多种氨基酸取代(例如S17A，R19A，T57A，T57K，R66A，Q81A或N82aA)的IgG V_H区的变体IgG。在一些实施方案中，变体IgG为人或人源化IgG。在一些实施方案中，变体IgG为IgG1，IgG2，IgG3或IgG4。在一些实施方案中，变体IgG与蛋白A以外的金黄色葡萄球菌蛋白结合。在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明的变体IgG和可药用的载体的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了包含在容器中的本发明的变体IgG及其使用说明的试剂盒。

通过以下详述、图和权利要求书，本发明的其他特征和优势将是显而易见的。

本文描述的任意实施方案或其任意组合应用于本文描述的本发明的任意和所有变体IgG和方法。

附图简述

图1和2显示了变体抗-Her2 Fab与Her2的结合的ELISA。

图3和4显示了变体抗-Her2 Fab与蛋白A的结合的ELISA。

发明详述

本发明涉及新的IgG结构域变体，包括在具有与金黄色葡萄球菌蛋白A的改变的结合的抗体和融合蛋白中发现的那些。这些变体包含与蛋白A结合的包含相对野生型人IgG V_H区一种或多种氨基酸修饰的人IgG V_H区或其片段，所述修饰改变其对蛋白A的亲和力。