[发明专利]包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂

说明书

与有关申请的交叉引用

该申请要求于2008年12月4日提交的美国临时申请序号61/119,764，和于2008年11月19日提交的美国临时申请序号61/116,031的权益，所述公开内容在此通过援引将其全部并入。

发明领域

本发明涉及兽医学治疗领域中的改善和更特别涉及与可以包含头孢噻呋、苯甲醇、酮洛芬或其组合的配制剂有关的改善。

发明背景

头孢噻呋是头孢菌素抗生素，其被给予牛和猪用于控制呼吸道的细菌感染。它在兽医医学中作为钠盐和盐酸盐使用。它经肌肉内给予至牛和猪。也期望它用作在牛和猪中用于肌肉内和皮下给药的结晶性游离酸。头孢噻呋在口服给药之后吸收差，而在肌肉内给药之后快速地吸收。所述头孢噻呋盐酸盐肌肉内注射液是油性悬浮液。

参考2002年8月5日提交的美国专利申请序号10/211,580，其作为美国出版物No.20040022815在2004年2月5日公开(目前放弃)，其描述包含头孢噻呋的油性悬浮液。

悬浮液是分散液系统的特别类别或类型，其中内相或悬浮相用机械搅动均匀地分配，遍及外相，称为悬浮介质或媒介物。内相由具有特定范围的尺寸的均质或异质分布的固体颗粒组成，这些颗粒在单个悬浮剂、或悬浮剂的特定组合的辅助下在遍及悬浮媒介物的时候保持均匀。

三种一般类别的药物悬浮液是经口给予的悬浮液、外部施用的悬浮液(局部)和可注射的(胃肠道外的)悬浮液(参考文献：A Martin & P Bustamante，Coarse Dispersion in Physical pharmacy 45th edn.Lea和Febiger，Philadelphia，1993，PP 117-124)。胃肠道外的悬浮液被设计为肌肉内、真皮内、病灶内、关节内或皮下给药。用于胃肠道外的悬浮液的常用媒介物包括可保存的氯化钠溶液或胃肠道外可接受的植物油。(参考文献：J B Partnoff，E M Cohen & M H Henlay，Development of Parenteral and Sterile ophthalmic suspensions-The R&D Approach，Bull.Parenter.Drug Assoc 31：136-143(1977))。

药物悬浮液的化学稳定性被影响这种悬浮液的物理稳定性的因素变得复杂。由于悬浮液以多于一种状态(液体和固体)存在，因此存在不同方式，其中所述系统能够发生化学或物理变化(参考文献：T Higuchi，some physical chemical aspects of suspension formulation，J.Am.Pharm.Assoc.Sci Ed；47：657-660(1958)).Haines & Martin，Hiestand和Econow & Coworkers(参考文献：J.Pharm.Sci.，61；268-272，(1972)和J.Pharm.Sci.，52；757-762，1031-1038，(1963))且一般地归功于确定结构的颗粒概念或絮凝的药物悬浮液。

絮凝作用是指通过大分子的物理吸收、在化学相互作用期间的桥接或当远程范德华力的吸引超过短距离的排斥力时，在网络-样结构中结合的离散的颗粒形成松散的聚集。在凝聚作用中，许多颗粒作为干燥或液体状态的聚集体紧密结合在一起。凝结作用或絮凝作用是指以单独的液体状态和有时以流体凝胶结构的形式存在的颗粒的集合。

稳定的絮凝的系统的主要优势如下。聚集体在施用少量的剪切应力，诸如在温和搅动瓶或小瓶或通过小的孔口(皮下针和注射器)流动下倾向于容易破裂。与抗絮凝(deflocculated)系统相比，稳定的絮凝作用将快速地沉降和甚至在放置贮藏的延长的时间间隔后可以容易地再悬浮。如果需要可通过采用无菌的技术，使用安全用于肌肉内注射的媒介物组分，能够产生稳定的絮凝作用。

存在多种产生絮凝的药物悬浮液的方法。方法的选择取决于药物的特性和希望的悬浮液的类别。

本发明的一个方面是基于申请人的下述观察：当向油性悬浮液加入可再悬浮性增强剂(resuspendability enhancer)时，悬浮颗粒的可再悬浮性显著改善，从而为油性悬浮液带来改善的物理稳定性。