[发明专利]用于筛选与RAD9选择性相互作用的化合物的方法无效

专利信息
申请号: 200980152620.4 申请日: 2009-10-26
公开(公告)号: CN102265154A 公开(公告)日: 2011-11-30
发明(设计)人: 大卫·特雷罗;费德里科·M·戈麦斯;C·费德里科·戈麦斯·加西亚-戈多伊 申请(专利权)人: 马格纳化学国际实验室公司
主分类号: G01N33/50 分类号: G01N33/50
代理公司: 中原信达知识产权代理有限责任公司 11219 代理人: 刘慧;杨青
地址: 美国佛*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 筛选 rad9 选择性 相互作用 化合物 方法
【说明书】:

技术领域

发明大体上属于以抗癌化合物及其筛选方法为靶的领域。

相关申请案的交叉参考

本申请案主张大卫·特瑞罗(David Terrero)于2008年10月24日申请的U.S.S.N.61/108,224,“与RAD9选择性相互作用的化合物的筛选方法(Method for Screening for Compounds Selectively Interacting with RAD9)”的优先权。

背景技术

已知许多化合物可治疗癌症。一般来说,大部分化合物都是通过抑制DNA复制或细胞增殖起作用,而对转化细胞不具特异性。尽管已经通过使用靶配体以及结合特异性受体来赋予肿瘤细胞特异性,但大部分抗肿瘤化合物一般因杀死与复制较慢的正常细胞相比更多增殖较快的肿瘤细胞来起效。

亟需对肿瘤细胞具有细胞毒性但对正常细胞无毒的选择性较强的化合物。

因此,本发明一个目的是提供一种鉴别展现选择性抗肿瘤活性的化合物的方法。

本发明另一目的是提供一类新颖化合物,其通过靶向人类内的hRad9来展现抗肿瘤活性。

发明内容

经确定,具有内酯结构的式Ia-Ie的天然和合成化合物,或其代谢物,尤其是塞克罗德(Securolide)是特别有效的抗肿瘤化合物,其靶向hrad9基因和/或由hrad9基因编码的蛋白质或含有所述蛋白质的复合物,和/或p53基因和/或由p53基因编码的蛋白质。根据在Rad9突变酵母菌株中进行的研究,塞克罗德对hRad9突变体具有细胞选择性。塞克罗德似乎与癌细胞中的突变hRad9相互作用,产生DNA损伤,导致细胞凋亡。研究证实,塞克罗德可用于治疗增生性病症,例如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、肝癌和淋巴癌,并减轻与所述癌症相关的疼痛。也可以使用与证实塞克罗德的作用机制所用相同的分析法,例如通过在使用Rad9缺陷型突变酵母的分析法中针对功效进行筛选,来鉴别有效治疗癌症和任选的癌症相关性疼痛的其它化合物。

具体实施方式

定义

本文中使用的“烷基”是指饱和或不饱和脂肪族基团,包括直链烷基、烯基或炔基;支链烷基、烯基或炔基;环烷基、环烯基或环炔基(脂环族基团);烷基取代的环烷基、环烯基或环炔基;以及环烷基取代的烷基、烯基或炔基。除非另作指示,否则直链或支链烷基的主链具有30个或更少碳原子(例如,对于直链,C1-C30;对于支链,C3-C30),优选20个或更少,优选10个或更少,更优选6个或更少,最优选5个或更少碳原子。如果烷基未经取代,那么烷基链的链中一般具有2到30个碳,优选在链中具有2到20个碳,优选在链中具有2到10个碳,更优选具有2到6个碳,最优选具有2到5个碳。同样,优选环烷基的环结构中具有3到20个碳原子,优选在其环结构中具有3到10个碳原子,最优选在环结构中具有5、6或7个碳。饱和烃基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基,以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构物。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基,和3-丁炔基。

术语“烷基”包括在烃基一个或一个以上碳原子处的一个或一个以上取代,以及杂烷基。适合的取代基包括(但不限于)卤素,例如氟、氯、溴或碘;羟基;-NR1R2,其中R1和R2独立地为氢、烷基或芳基,且其中氮原子任选季铵化;-SR,其中R为氢、烷基或芳基;-CN;-NO2;-COOH;羧酸酯基;-COR、-COOR或-CONR2,其中R为氢、烷基或芳基;叠氮基、芳烷基、烷氧基、亚氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、醚、磺酰基、磺酰胺基、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、--CF3;-CN;-NCOCOCH2CH2;-NCOCOCHCH;-NCS;和其组合。

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