[发明专利]1-芳酰基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲酰胺类和相关化合物的化妆品应用

说明书

发明领域

本发明总地涉及局部施用于皮肤的包含1-芳酰基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲酰胺类的组合物和这种组合物在给皮肤提供有益性方面的应用。

发明背景

桥粒核心糖蛋白是一族在细胞粘着中起重要作用，从而确保组织内细胞彼此结合的跨膜蛋白。在皮肤中，它们是桥粒中的主要成分。桥粒是上皮与某些其他细胞类型之间的细胞-细胞黏着复合物。它们通过连接到角蛋白中间丝上对角蛋白细胞提供机械完整性。桥粒核心糖蛋白形成附着相邻皮肤细胞的胶粘物。桥粒核心糖蛋白1和3均在复层鳞状上皮中表达。桥粒核心糖蛋白1主要在表皮分化上层中表达且桥粒核心糖蛋白3主要在基底层和上基层中发现。桥粒核心糖蛋白的差异表达模式对于调节表皮功能是重要的。桥粒核心糖蛋白1和3表达模式在动物模型中改变破坏了角化细胞增殖和皮肤屏障功能。刺激桥粒核心糖蛋白所预期的有益性可以是产生较为坚硬的皮肤与较少皱纹的角蛋白细胞之间的锚定和黏着增加。

胶原蛋白是身体的主要结构蛋白且由紧密三股螺旋形式的三种蛋白质链彼此缠绕组成。这种独特的结构得到了拉伸强度大于钢的胶原蛋白。体内约33％的蛋白质是胶原蛋白。这种蛋白质支持组织和器官并且将这些结构与骨连接。实际上，骨还由与某些矿物如钙和磷结合的胶原蛋白组成。胶原蛋白在提供围绕细胞的结构骨架方面起关键作用，这种作用有助于支持细胞形状和分化，与钢柱如何强化混凝土砌块类似。网状胶原蛋白网状结构使细胞彼此结合并且提供支持性构架或环境，其中细胞发育和发挥作用且组织和骨愈合。

胶原蛋白由成纤维细胞产生，它们是位于真皮中的特化的皮肤细胞。成纤维细胞还产生其他皮肤结构蛋白，如弹性蛋白(使皮肤能力很快恢复的蛋白质)和葡糖胺聚糖(GAGs)。GAGs构成使真皮保持含水的基质。为了信号传导或启动皮肤结构蛋白的产生，成纤维细胞在其外膜上具有特别成某种形状的受体，所述的外膜作为具有匹配形状的信号分子可以适合的结合位点起作用。当这些受体被信号分子(称作成纤维细胞生长因子或FGFs)的正确组合结合时，成纤维细胞开始产生胶原蛋白。刺激胶原蛋白可给予皮肤自身的强度、耐久性和光滑、丰满的外观。

皮肤桥蛋白是主要位于皮肤中胶原蛋白纤维表面上的胞外基质的蛋白质成分。据认为皮肤桥蛋白在细胞-基质相互作用和基质装配(胶原蛋白原纤维生成)中起重要作用。研究皮肤桥蛋白敲除小鼠证实皮肤桥蛋白参与皮肤弹性和胶原蛋白蓄积，因为据报道与在野生型小鼠中相比在皮肤桥蛋白-无效小鼠中皮肤弹性模量低57％且胶原蛋白含量低40％。Takeda等人，“Targeted disruption of dermatopontin causesabnormal collagen fibrillogenesis，”J.Invest.Dermatol.，2002Sep；119(3)：678-83。

因此，本发明的一个目的在于提供刺激胶原蛋白I、桥粒核心糖蛋白和/或皮肤桥蛋白产生的新组合物和方法。本发明的另一个目的在于通过用包含有效量的1-芳酰基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲酰胺类的化妆品组合物刺激胶原蛋白I、桥粒核心糖蛋白和/或皮肤桥蛋白产生改善皮肤总体外观，包括处理、逆转和/或预防老化体征，如皮肤皱纹。

提供上述讨论仅为了提供对本领域遇到问题性质的更好理解且不应以任何方式将其视为关于现有技术的承认，也不应将其中引述的任何参考文献视为许可这样的参考文献构成针对本申请的“现有技术”。

发明概述

根据上述目的和其他目的，令人意外地发现1-芳酰基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲酰胺类是胶原蛋白I、桥粒核心糖蛋白和/或皮肤桥蛋白产生的有效刺激剂且因此是针对皮肤的各种内在老化和光老化的体征的有益剂。

在本发明的一个方面中，提供了用于改善皮肤美观的化妆品组合物，其包含有效量的在化妆品可接受的媒介物中的强化胶原蛋白I、桥粒核心糖蛋白和/或皮肤桥蛋白的1-芳酰基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲酰胺，其具有式1的结构：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢或基团-R₉-R₁₀；