[发明专利]碱性富含脯氨酸泪基因产物如OPIORPHIN作为生物标志的用途

说明书

发明领域

本发明涉及碱性富含脯氨酸泪蛋白(Basic Prolin-rich Lacrimal Protein，BPLP)基因的产物如Opiorphin，更具体地是涉及BPLP基因产物作为生物标志用于对象中病理状态或治疗效果的预测、诊断或监测的用途，以及相关的使用方法。

现有技术简述

从综合性后基因组、生物化学和药理学方法所获得的汇总数据提供了NEP(中性内肽酶，中性溶酶)和AP-N(氨肽酶-N)外脑啡肽酶的生理学拮抗剂在哺乳动物中存在的证据。该抑制剂首先在大鼠中被鉴定(QHNPR-肽)并被命名为Sialorphin(如WO90/03981、WO98/00956、WO01/00221、WO02/041434中所述)，并且最近在人类中被鉴定(QRFSR肽)且被称为Opiorphin(如WO05/090386中所述)。

Sialorphin是外分泌和内分泌肽信号。其是痛觉抑制剂，并且通过增强内源性μ-和δ-阿片样物质受体依赖性脑啡肽能途径而起作用。其表达受激活性雄激素调节(activational androgenic regulation)并且其分泌在雄性大鼠中受到针对环境应激的肾上腺素能介导的应答的诱发(Rougeot et al.，1997，Am.J.Physiol.273(4pt2)，R1309-1320)。

Sialorphin识别深入参与矿物离子浓度的器官中的特异性靶位点，并因而可以在与矿物离子失衡相关的代谢病症中具有治疗作用，例如主要由体液或组织中的矿物离子失衡所引起的骨、牙齿、肾、肾小肠(kidney intestine)、胰、胃黏膜或甲状旁腺的病症。因此，Sialorphin可用于预防或治疗疾病如甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺功能减退、骨质疏松、胰腺炎、下颌下腺结石、肾结石或骨营养不良(WO98/37100)。

Sialorphin也可通过提供改善的对环境的意识和警觉性、改善的对环境的适应性和持续专注的能力、以及提高的对环境的兴趣和觉醒的能力且进攻性不增加，而被用于治疗DSM病症(见″Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders″(DSM)，American Psychiatric Assoc.，特别是DSM-III(1980)，DSM-III-R(1987)，DSM-IV(1994)和DSM-IV-TR(2000))，如人际交往和行为障碍的病症，包括性病症如男性勃起功能障碍(M.E.D.)和性欲减退病症(hypoactive sexual desire disorder，H.S.D.D.)(WO01/00221)。

Sialorphin作为膜金属肽酶如NEP和APN的天然调节剂特别是作为抑制剂而起作用。因此，Sialorphin可用于预防或治疗疾病如动脉硬化、疼痛、肿瘤、癌症和感染等(WO02/051435)。

Opiorphin被认为是Sialorphin的功能性人同源物。其源于BPLP蛋白(“碱性富含脯氨酸泪蛋白”)(WO05/090386，Rougeot et al.)。BPLP基因主要是在人泪腺和下颌下腺表达。

Opiorphin是QRFSR肽，其抑制两种脑啡肽分解代谢外酶，人中性外-内肽酶(ecto-endopeptidase)hNEP(EC3.4.24.11)和人外-氨肽酶(ecto-aminopeptidase)hAP-N(EC 3.4.11.2)。Opiorphin在化学和机械疼痛模型中通过激活内源阿片样物质依赖性传递而展现出强力的镇痛活性。在急性机械疼痛的行为大鼠模型即刺痛测试(pin-pain test)中，Opiorphin的疼痛抑制效力与吗啡一样有效。Opiorphin参与内源阿片样物质依赖性途径与脑啡肽相关的激活，其与情绪相关状态和痛觉的调节有关。此外，由于其在体内的性质，Opiorphin可能具有作为分子途径的潜在起始物的治疗应用，可以用来开发用于疼痛缓解的临床处理和缓解情绪病症的新候选药物(Wisner et al.，PNAS 103(47)：17979-17984(2006))。Opiorphin也可用于预防或治疗任何水-矿物质失衡(hydro-mineral imbalance)，包括病症如骨骼、牙齿、肾、甲状旁腺、胰、小肠、胃黏膜和唾液腺病症。该病症可以是甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺功能减退、骨质疏松、胰腺炎、下颌下腺结石、肾结石或骨营养不良(WO05/090386)。