[发明专利]3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐的新型多晶型物及其制备方法

说明书

描述

技术领域

本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐、其溶剂合物和其结晶变型以及其医学用途和制备方法。

现有技术

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(I)

首次记载在2008年4月29日提交的国际专利申请PCT/EP2008/003473和2008年7月04日提交的PCT/EP2008/005508。

在PCT/EP2008/003473中，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈被称为化合物“A257”。PCT/EP2008/003473的实施例40描述了合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的第一方法。提及半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐作为可能的盐形式。此外，PCT/EP2008/003473的实施例43描述了合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的替代方法。PCT/EP2008/005508的实施例3描述了合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的相同第一方法并且还提及半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐作为可能的盐形式。PCT/EP2008/005508的实施例4是指盐酸盐一水合物(化合物“A7”)、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐和对甲苯磺酸盐形式。但是，实施例4中所述的化合物“A7”不是任何一水合物或一水合物混合物，而是专指3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2(请参考本文所述的实施例12)。

这两篇现有技术文件均未提及除一水合物结晶变型H2之外的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物形式。

参与开发适合的药物剂型的那些技术人员可能对药物化合物的某些结晶，即形态学或多晶型物感兴趣。因为如果某些多晶型物形式在临床和稳定性研究中没有保持恒定，所使用或测量的确切剂量可能在两个批次之间没有可比性。一旦制备了供使用的药物化合物，重要的是认识在每种剂型中所呈现的形态学或多晶型物，以确保制备方法递送同一种形式并且在每份剂量中包括等量药物。因此，势在必行的是确保单一形态学形式或多晶型物或一些已知形态学形式或多晶型物的组合是存在的。另外，某些形态学形式或多晶型物可能表现出增强的热力学稳定性，并且可能比其他形态学形式或多晶型物更适合于包括在药物制剂中。

本申请中任何参考文献的引用并非承认该参考文献是本申请相关的现有技术。

发明描述

本发明的目的是提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐的新型溶剂合物形式及其新型多晶型物。

一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变型H2，令人惊讶地解决了本发明的目的。

另一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物，令人惊讶地解决了本发明的目的。