[发明专利]含有抗癌剂和对L1CAM的活性和表达具有抑制作用的物质的抗癌组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌组合物，所述的组合物含有抑制L1CAM活性或表达的抑制剂和抗癌剂。更具体地，本发明涉及一种抗癌组合物，所述的组合物含有作为L1CAM活性抑制剂的对L1CAM有特异性的抗-L1CAM的抗体或作为L1CAM表达抑制剂的抑制L1CAM表达的寡核苷酸，和选自顺铂，吉西他滨，5-氟尿嘧啶和紫杉醇的抗癌剂，其中所述的组合物比两种物质中的任何一种的单独给药都显示出更好的增效治疗效果，并且因此可以有效地治疗癌症，特别是治疗表达L1CAM的癌症。 

背景技术

L1细胞黏附分子(L1CAM)是一种整合细胞膜糖蛋白，它属于可以介导细胞表面上细胞与细胞之间黏附的细胞黏附分子(CAMs)的免疫球蛋白超家族，分子量是220kDa。L1CAM最初在神经细胞中被发现并已知执行神经移植，神经轴突生长和细胞迁移的功能。已知L1CAM在正常组织和神经组织中进行表达，并且最近在多种类型的癌细胞中检测到它。 

已经报道了L1CAM和多种癌症之间的关系。例如，报道了L1CAM在例如黑素瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌和结肠癌的多种肿瘤中进行表达(Takeda，et al.，J.Neurochem.66：2338-2349，1996；Thies et al，Eur.J.Cancer，38：1708-1716，2002；Arlt et al.，Cancer Res.66：936-943，2006；Gavert et al.，J.Cell Biol.168：633-642，2005)。还发现L1CAM作为裂解产物和膜结合的形式在细胞外分泌(Gutwein et al.，FASEP J.17(2)：292-4，2003)。近年来，L1CAM作为在癌细胞生长中起重要作用的一种分子(Primiano，et al.，Cancer Cell.4(1)：41-53 2003)被研究并在癌症治疗中作为新靶(2004.6.17提交的US2004/0115206 A1)出现。目前，已经发现L1CAM的抗体能抑制卵巢癌细胞的生长和转移(Arlt，et al.，Cancer Res.66：936-943.2006)。 

第1172654号EP专利申请和第2004/0259084号美国专利申请公开了一种卵巢癌或子宫内膜癌的诊断和预后方法，其特征在于，确定病人样本中的L1CAM水平，这是基于L1CAM的存在能指示卵巢癌或子宫内膜癌的存在或是这种癌症的潜在的易患病的体质，上述申请还公开了一种治疗病人的卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述的方法包括将足量的 L1CAM抗体或其共轭到细胞毒素药物的片段给药给病人。但是，上述提到的专利仅仅公开了L1CAM蛋白是血清或组织中对卵巢癌或子宫内膜癌有特异性的标记物。 

第2004/0115206号美国专利申请公开了一种使用特异性地结合到L1CAM的抗体，用于诱导例如乳腺癌，结肠癌和子宫颈癌的癌细胞的细胞凋亡的试剂，所述的抗体对细胞凋亡的用途，和含有所述的L1CAM抗体的药物组合物。如在这一专利中所述的，可以通过将癌细胞与足以在癌细胞中用于抑制细胞生长或诱导细胞凋亡的有效量的抗-L1CAM的抗体接触抑制细胞生长并细胞凋亡。 

第PCT/EP2005/008148号国际专利申请公开了一种在卵巢癌和子宫内膜癌中过表达的L1CAM蛋白，用于抑制L1CAM表达的药物组合物，和使用这种组合物用于预防和治疗卵巢癌和子宫内膜癌的方法。这一专利公开的药物组合物含有抑制卵巢和子宫内膜癌的功能并阻断癌细胞转移和生长的抗-L1CAM抗体或其衍生物，因此实现了癌症的治疗。 

最近，第10-2007-0084868号KR专利申请公开了小鼠免疫胆管癌细胞系以获得单克隆抗体(A10-A3)，这一抗体被确定可以特异性地识别L1CAM，L1CAM被确定在胆管癌细胞表面进行表达，L1CAM的表达速度和胆管癌病人的存活率之间的相关性的统计分析显示具有高L1CAM表达速度的胆管癌病人的死亡率远远高于具有低L1CAM表达速度的胆管癌病人的死亡率，这证明了L1CAM是胆管癌的预后不良因子，并且体外和体内动物试验结果证实L1CAM的抗体显示出了对胆管癌细胞的生长，转移或侵袭的抑制活性，这显示出L1CAM对胆管癌的有效的诊断和治疗效果。 

大量近期的研究报道了L1CAM通过C2-神经酰胺，星形孢菌素，顺铂和组织缺氧抑制卵巢癌的凋亡(Stoeck A.et al Gynecol Oncol.2007；104(2)：461-469)，并且使用顺铂治疗的卵巢和胰腺癌细胞中L1CAM有所增加。