[发明专利]降低大分子在生理条件下聚集的方法和配方

说明书

发明领域

本发明涉及通过降低大分子在生理条件下的聚集，使皮下施用大分子的注射位点处炎症最小化的方法。

发明背景

在过去20年间，重组DNA技术已导致药物数量的显著增加，所述药物是生物分子，特别是蛋白质。生物分子药物的增加导致了对药物配方的新挑战。可以通过静脉内灌注将高剂量的蛋白质治疗剂(如抗体)递送给患者，但该药物施用途径是不方便的，在可以的条件下，一般优选的配制蛋白质治疗剂进行皮下注射。然而，皮下注射的药物溶液处于比静脉灌注小得多的体积，使得蛋白质必然以更高的浓度存在。在每毫升数十毫克的高治疗性蛋白质浓度下，保持治疗性蛋白质在延长的时间段内稳定溶解是重要的。蛋白质的高浓度溶液增加了有利于聚集的蛋白质-蛋白质相互作用的可能性；防止聚集已成为蛋白质药物配方的主要命题。聚集导致大量的问题，包括降低的活性蛋白生物利用率、改变的药物动力学和不需要的免疫原性(Frokjaer，S.和Otzen，D.E.，Nat.Rev.Drug.Discov.4：298-306(2005)；Jiskoot，W.和Crommelin，D.J.A.，EJHP Practice 12：20-21(2006))。

防止聚集仍然大量是经验主义的，因为一般尚不清楚聚集过程的分子细节。典型的策略是向蛋白质溶液中添加稳定剂。常用的稳定剂包括糖、盐、游离的氨基酸如L-精氨酸和L-谷氨酰胺(Golovanov，A.P.等，J.Am.Chem.Soc.126：8933-8939(2004))、多元醇(Singh，S.和Singh，J.，AAPS Pharm.Sci.Tech 4：1-9(2003)；Mishra，R.等，J.Biol.Chem.280：15553-15560(2005))、聚乙二醇(PEG)和可降低蛋白质-蛋白质相互作用的其他聚合物，例如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(Frokjaer和Otzen，见上文；Lee，R.C.等，Ann.Biomed.Eng.34：1190-1200(2006)；Nema，S.等，PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 51：166-171(1997))。

环糊精(CD)是环状的寡糖，具有以α-(l，4)糖苷键连接的D-吡喃葡萄糖单位。CD是通过淀粉酶、环糊精转葡糖基酶的作用从玉米或其他淀粉中生产的。最常见的天然存在的环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单位组成。作为天然的环糊精，β-环糊精尤其具有低的水溶性，已合成出大量具有改善的溶解度和其他物理化学特性的衍生物。可商购的CD衍生物包括甲基化CD、2-羟丙基化CD、乙酰化CD、分支的CD和磺丁基CD。环糊精的同义词包括Cavitron、环状寡糖、cycloamulose和环葡聚糖(综述参见Loftsson，T.，和Brewster，M.E.，J.Pharm.Sci.85：101-(1996)；Uekama，K.等，Chem.Rev.98：2045-2076(1998)；Irie，T.和Uekama，K.，Advanced Drug Delivery Reviews 36：101-123(1999)；和Szjetli，J.，PureAppl.Chem.76：1825-1845(2004))。环糊精的分子量小于25000道尔顿，因而可以通过肾小球滤过从体循环中移除，预期不会积累在体内。已普遍记载了天然环糊精缺少毒性以及大量的制药相关性衍生物，例如羟丙基-β-CD和磺丁基-β-CD(Uekama等，见上文；Szjetli，见上文)。