[发明专利]确定西罗莫司稳定性的方法和制备其稳定形式的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及确定西罗莫司(sirolimus)或西罗莫司类似物的结晶性(结晶度，crystallinity)的测定方法。本发明也涉及该化验方法预测西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定性的应用。本发明还涉及制备西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定形式的工艺。

背景技术

西罗莫司也就是已知的雷帕霉素(rapamycin)，是一种免疫抑制剂。西罗莫司以销售。西罗莫司也用于支架的涂层从而减小再狭窄率。西罗莫司的几种衍生物已被证实具有免疫抑制活性、对肿瘤生长的抑制作用和/或再狭窄率的减小。例如，西罗莫司酯化物(坦罗莫司，temsirolimus)，其是西罗莫司与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(sirolimus 42-ester)，已被证实对肿瘤生长具有显著抑制效果，且以销售。另一种衍生物，依维莫司(everolimus)(40-O-(羟乙基)-西罗莫司)已被证实具有免疫抑制活性和抗肿瘤活性。其在市场上以作为免疫抑制剂销售。西罗莫司的几种这样的衍生物在市场上销售或处在不同的开发阶段。

西罗莫司含三烯基团，三烯基团易被氧化而导致其降解。已经发现非晶(无定形，amorphous)形式的西罗莫司快速降解，而晶体形式西罗莫司基本是稳定的。因此，控制西罗莫司晶化(结晶化，crystallization)后获得的产物中非晶形式的含量很重要。此外，具有能够预测西罗莫司结晶性的测定方法很重要，结晶性与贮存期(shelf life)有关。US20070128731公开了一种利用差示扫描量热计(DSC)测量雷帕霉素化合物的颗粒质量的方法，包括分析包含雷帕霉素化合物的样品的热流信号；以及比较所述样品的热流信号和预定标准的热流信号；其中所述颗粒质量与所述样品的所述热流信号的熔化温度成比例。在这个发明的一个方面，DSC用于测量雷帕霉素化合物的结晶性。

基于DSC的方法具有某些缺点。这种方法不能应用于在线(on-line)或联机(in-line)结晶性测量。这样的测量在晶化期间对于确保理想的结晶性是期望的。因此，需要测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的替代测定方法。开发比基于DSC的方法更快的方法也是期望的。

已经报道了用于西罗莫司及其类似物的各种晶化系统，这些系统得到的产物具有可变的结晶性。US20070128731公开了一种用于制备晶体雷帕霉素的方法，其涉及加热在乙酸乙酯中的雷帕霉素溶液，过滤该溶液，将温度保持在约54℃到约57℃，以恒定速度在60分钟内加入庚烷，保温30分钟，减小搅拌速率，以约5℃/h的速率冷却到约40℃，进一步以约7.5℃/h的速率冷却到约25℃，进一步以至少约9℃/h的速率冷却到约7℃到8℃，保持该温度约2h，最后过滤产物。该程序预期产生高度结晶的雷帕霉素。

这是一种复杂的方法，其涉及加热、以恒定速率加入庚烷、减小搅拌速率和以变化的速率降低温度。人们熟知搅拌是规模相关的，因此，该工艺在不同的规模要求再优化。不同速率的冷却步骤要求工艺控制器。因此需要产生高结晶性西罗莫司或西罗莫司类似物的更简单的工艺。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种确定西罗莫司稳定性的测定方法。

本发明的另一个目的是提供一种晶化西罗莫司或其类似物的方法。

因此，本发明涉及利用近红外光谱学测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的方法，以及晶化西罗莫司或西罗莫司类似物的方法，包括取在溶剂中的西罗莫司或西罗莫司类似物的溶液，以受控方式加入反溶剂(抗溶剂，anti-solvent)，可选地，将该溶液保持一定时间，和过滤上述混合物从而获得晶体西罗莫司或西罗莫司类似物。

附图说明

图1示出了对于具有可变结晶性的西罗莫司获得的NIR谱的二阶导数。

图2示出了作为西罗莫司结晶性的函数在4973.6cm^-1波数处的二阶导数值。

具体实施方式

本发明涉及利用近红外光谱学测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的方法。

在本发明的另一个实施方式中，该方法包括测量西罗莫司或西罗莫司类似物的NIR光谱以及将其与它的各个标准的NIR光谱进行比较。

在本发明的另一个实施方式中，西罗莫司或西罗莫司类似物的NIR光谱及它的各个标准利用变换进行处理。

在本发明的另一个实施方式中，变换是NIR光谱的一阶导数。

在本发明的又一个实施方式中，变换是NIR光谱的二阶导数。