[发明专利]增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法

说明书

相关申请

本申请要求美国临时专利申请61/121,894的权益，该临时专利申请提交于2008年12月11日，题目为“Methods for Enhancing Stability ofPolyorthoesters and Their Formulations”，将其公开内容完整地合并在此。

技术领域

本申请涉及用于增强受控释放聚合物及其药物组合物的稳定性的新方法。在一种实施方式中，该药物组合物包含聚原酸酯和活性成分。在另一种实施方式中，本申请公开了根据本申请描述的方法所制备的药物组合物。

背景技术

早在20世纪70年代初期，Yolles等人(Polymer News 1：9-15(1970))利用聚乳酸的研究工作，已开始关注于用于全身递送治疗剂的合成可生物降解聚合物。从那时起，人们制备和研究了许多其它聚合物作为可生物蚀解(可生物消化，bioerodible)的基质用于受控释放治疗剂。

美国专利No.4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344和4,180,646公开了可生物降解或可生物蚀解的聚原酸酯。这些聚合物通过原酸酯(或原碳酸酯)如2，2-二乙氧基四氢呋喃和二醇如1，4-环己烷二甲醇反应生成。该反应需要升高的温度、减压以及相对较长的反应时间。药物或其它活性剂滞留在该聚合物基质中。当该聚合物因不稳定连键(linkage)的水解而发生生物降解时，该药剂被释放。

美国专利No.4,304,767公开了由多元醇与多官能烯酮缩醛反应制得的聚合物。这些聚合物相比美国专利No.4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344和4,180,646中的那些聚合物显示出显著的进步，因为该合成过程容易在室温和大气压下进行，并且所得聚合物也披露为具有更优越的性能。

美国专利No.4,957,998公开了另外的聚合物。这些聚合物包含缩醛、羧基-缩醛和羧基-原酸酯连键，并通过两步反应过程制得，其中，首先由多官能烯酮缩醛与包含乙烯醚的化合物反应，然后与多元醇或多元酸反应。在美国专利No.4,946,931中还公开了另外的相似类型的聚合物。该聚合物由包含多重羧酸酯官能的化合物与多官能烯酮缩醛反应生成。所得聚合物具有非常快的蚀解时间。

尽管原酸酯连键容易水解，但当将其置于含水缓冲液中时，或者当其存在于体内时，本领域中已知的聚原酸酯是极其稳定的物质。这种稳定性归因于聚原酸酯极大的疏水性，其严重限制了可以渗透到该聚合物中的水量。为了达到有效的蚀解速率，必须向该聚合物中通过物理方式引入酸性赋形剂。尽管这允许控制蚀解速率，但通过物理方式引入的酸性赋形剂却可以不同速率从该聚合物基质扩散，使得该基质中赋形剂被完全耗尽的同时，该聚合物却还具有非常长的有效寿命。

美国专利No.5,968,543公开了用作整形外科植入物(orthopedicimplant)或媒剂(vehicles)的聚原酸酯聚合物，其通过将短链α-羟基酸的酯，例如乙醇酸、乳酸或乙醇酸-乳酸共聚物的酯引入到聚原酸酯聚合物链中，以及改变这些酯相对于作为整体的聚合物的量，从而用于药物、化妆品药剂和其它有益药剂的螯合(捕获，sequestration)和持续递送，。

在存在水的情况下，当并入到该聚合物链中时，这些酯容易在37℃的体温下和生理pH、特别是在pH为7.4下发生水解，从而产生相应的α-羟基酸。该α-羟基酸于是用作酸性赋形剂来控制该聚合物的水解速率。当该聚合物用作俘获(包裹，entrap)活性剂的媒剂或基质时，该聚合物的水解使得活性剂被释放。

美国专利申请No.2007/0265329公开了用于持续和受控释放有效量的选择性5-羟基色胺3(5-HT3)受体拮抗剂的药物组合物和方法，其包含聚原酸酯和药学上可接受的液体赋形剂。该(5-HT3)受体拮抗剂对阻止、减轻或缓解致吐性(emetogenic)化疗疗程之后急性和延迟性化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)有用。

此部分以及本申请其它部分所列的专利和文献都通过引用完整地合并在此。

发明内容

一方面，本申请提供了增强包含活性剂和聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在升高的温度下加热该药物组合物足够的时间段以提供当储存在室温下时比未经加热的药物组合物更加稳定的药物组合物。在另一方面，本申请公开了增强该聚合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在升高的温度下加热该聚合物足够的时间段以提供当储存在室温下时比未经加热的聚合物更加稳定的聚合物。