[发明专利]地瑞纳韦的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及新型地瑞纳韦(darunavir)、包括其的药物组合物及其在治疗逆转录病毒感染中的应用。

背景技术

地瑞纳韦是用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制剂。2006年FDA批准地瑞纳韦与抗逆转录病毒药物利托那韦(ritonavir)同时给药以治疗已经被施用其它抗逆转录病毒药物的HIV病人。

地瑞纳韦的化学名是：[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，并用下面化学结构表示：

在EP 715618，WO 99/67417、US 5,968,942、US 6,248,775中和Bioorganic and Chemistry Letters，8，687-690，1998中公开了地瑞纳韦及其制备方法。

在US2005/0250845中描述的几种假多晶型地瑞纳韦包括地瑞纳韦的乙醇盐、水合物、甲醇盐、丙酮酸盐、二氯甲烷盐、乙酸乙酯溶剂化物、1-甲氧基-2-丙醇盐、苯甲醚盐(ansilote)、四氢呋喃盐、异丙醇盐和甲磺酸盐溶剂化物。

Tiobotec在美国以商品名称PREZISTA销售地瑞纳韦乙醇盐。PREZISTA以供口服的橙色、椭圆形、膜衣片剂得到。地瑞纳韦单乙醇盐溶剂化物是白色到灰白色的粉末，20℃在水中的溶解度大约是0.15mg/mL。

化合物的新型可具有不同于并优于其它结晶型或者无定型的物理性质。这些包括，包装性质比如摩尔体积、密度和吸湿性；热动力学性质比如熔融温度、蒸汽压和溶解度；动力学性质比如溶解速率和在各种保存条件下的稳定性；表面性质比如表面积、可湿性、界面张力和形状；机械性质比如硬度、抗张强度、紧密性、操作、流动和混合；和过滤性质。这些性质任何一种的改变影响化合物的化学和药学过程以及它的生物利用率并可经常产生对于医学应用有益的新型。

对于具有良好的生理化学性质、期望的生物利用率和有益的药学参数的另外固态型地瑞纳韦的需要仍然未被满足。

发明概述

本发明提供了地瑞纳韦的新多晶型物、以及新型无定型地瑞纳韦、包括所述化合物的药物组合物、它们的制备方法、和其在治疗逆转录病毒感染尤其是HIV感染中的应用。

本发明部分基于不可预料的发现，即本文公开的新型具有使它们加工成药品有益的生理化学性质。本发明型具有良好的生物利用率以及期望的稳定性特性，使它们能够并入各种尤其适合药学用途的不同制剂中。

根据一方面，本发明提供了地瑞纳韦的结晶四氢呋喃溶剂化物，其X射线粉末衍射图的衍射峰在大约22.8±0.1和16.4±0.1的2θ值。

在一种实施方式中，本发明提供了地瑞纳韦的结晶四氢呋喃溶剂化物，其X射线粉末衍射图的衍射峰在大约22.8±0.1、16.4±0.1、22.4±0.1和20.9±0.1的2θ值。

在另一种实施方式中，本发明提供了地瑞纳韦的结晶四氢呋喃溶剂化物，其至少3个X射线衍射峰选自大约6.9±0.1、11.0±0.1、13.6±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、17.1±0.1、18.4±0.1、20.2±0.1、20.9±0.1、22.4±0.1、22.8±0.1和23.2±0.1度2θ。

在具体实施方式中，本发明提供了地瑞纳韦的结晶四氢呋喃溶剂化物，其X射线粉末衍射图的衍射峰在大约6.9±0.1、11.0±0.1、13.6±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、17.1±0.1、18.4±0.1、20.2±0.1、20.9±0.1、22.4±0.1、22.8±0.1和23.2±0.1的2θ值。

根据另一方面，本发明提供了地瑞纳韦的结晶二甲亚砜溶剂化物，其X射线粉末衍射图的衍射峰在大约20.6±0.1和21.2±0.1的2θ值。

在一些实施方式中，本发明提供了地瑞纳韦的结晶二甲亚砜溶剂化物，其X射线粉末衍射图的衍射峰在大约20.6±0.1、21.2±0.1、16.6±0.1和23.0±0.1的2θ值。