[发明专利]用于治疗疼痛的化合物

说明书

本发明涉及衍生自麻醉药丙泊酚的化合物。这些化合物可以用于治疗疼痛，特别是、但不限于慢性痛和中枢性痛致敏。

有效安全的疼痛控制在全世界被视为高优先级临床需求。然而，在该领域中的大部分研发都难以在递送高效产品时不带有不期望的副作用和安全问题。阿片类可能仍然作为最有效的可得到的治疗手段且最终目的在于递送具有阿片类功效的疼痛控制剂而没有镇静、依赖、胃损伤和一般耐受性问题。

已经推定苯酚衍生物可以具有大量神经调节效果。然而，在广泛临床应用中唯一的苯酚衍生物是麻醉药丙泊酚(2，6-二-异丙基苯酚)。

麻醉的关键特征在于在痛性刺激的存在下和没有回忆下的的意识、不动性丧失。麻醉药例如丙泊酚被理解为通过活化中枢神经系统(CNS)中的γ-氨基丁酸(GABA_A)受体介导其麻醉效果。

相反，镇痛被定义为不存在疼痛。在外周和/或中枢神经系统机制中，镇痛可以作为脊柱背侧角内的突触传递抑制增强的结果。应理解抑制脊髓内的突出后传递主要涉及甘氨酸受体。因此，甘氨酸受体家族代表了目的在于抑制疼痛的治疗剂的靶点。

GABA_A和甘氨酸受体都属于配体门控型离子通道超家族。它们具有共同的结构，其中5个亚单位形成离子通道，α和β亚单位装配成具有提出的3α:2β体内化学计算量的五聚化受体。甘氨酸受体如GABA_A受体通过激动剂结合后开放氯化物通道抑制神经元放电。甘氨酸受体主要在中枢神经系统的下部区域中发现并且涉及控制运动节律发生、协调脊髓伤害反射响应和感觉信号加工。对研发新的和改进的止痛药存在需求。尽管甘氨酸受体代表了鉴定这种止痛药的良好靶标这一事实，但是不存在靶向这些受体的止痛药。因此，发明人决定解决这一问题并且利用其基于麻醉和止痛的病理生理机制的知识以鉴定新的和改进的控制疼痛的药物。

慢性痛非常不同于急性痛。急性痛可以被视为给我们提供伤害性刺激且由此帮助我们避开和预防伤害的有用早期警报系统。相反，慢性痛恰是其自身的疾病。专家将其视为平衡失调综合征，其中在正常情况下抑制疼痛加工的神经元活性抑制得到显著降低。治疗慢性炎性或神经性疼痛仍然是困难的，且目前无对所有病症起作用的单一治疗手段。

在慢性痛中观察到的神经元兴奋性增加涉及脊髓浅表背侧角中GABA和/或甘氨酸能神经元介导的抑制缺失，所述脊髓浅表背侧角中GABA和/或甘氨酸能神经元控制从中枢神经系统周围到高级区域的感受伤害信号延缓。在成年人背侧角中，促成甘氨酸快速抑制突触后传递占优。甘氨酸受体主要在中枢神经系统低级区域中发现且涉及控制运动节律发生、协调脊柱伤害反射响应和感觉信号加工。其调节上升感受伤害途径和疼痛中的作用使得它们成为止痛药和解痉剂的潜在有意义的靶点。甘氨酸受体激动剂牛磺酸微注射入在先扣带回皮质-与疼痛的情感成分相关-缓解神经性疼痛，即可以由选择性甘氨酸受体拮抗剂士的宁拮抗的效应。对于士的宁-敏感性甘氨酸受体有4个α-亚单位和1个β-亚单位，α1-亚单位不但广泛地在成年人脊髓和脑干中表达，而且在涉及感觉加工中涉及的脑高级中心中表达。甘氨酸受体α3-亚单位已经被鉴定为基于因PGE2-诱导的受体磷酸化导致的中枢炎性疼痛致敏的靶点。α3-亚单位敲除小鼠不发生炎性痛，而对急性痛具有正常响应。这种现象可以被解释为如下事实：包含α1的能够补偿α3中缺乏的甘氨酸受体亚单位不具有涉及PGE2信号转导的蛋白激酶A(PKA)磷酸化位点。此外，α3亚单位磷酸化不一定涉及神经性疼痛。基于这种理解，发明人确定了对研发靶向包含α1亚单位的主要成年人甘氨酸受体同种型的药物的需求。由于甘氨酸受体的生理学作用及其相对有限的表达(主要在脊髓和下部脑区域中)，所以选择性甘氨酸调节剂应在增加脊髓背侧角水平上的抑制方面具有巨大意义。

本发明的第一个方面提供了通式(IA)的化合物

其中R₁是

其中R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；和/或

其中R₂是