[发明专利]用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的化合物及方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防由T-辅助细胞17(Th17)和/或T-辅助细胞1(Th1)T淋巴细胞(T细胞)介导的疾病状况的组合物和方法。特别地，本发明涉及含有二氨基庚二酸(DAP)的胞壁肽化合物用于治疗由自体反应性Th17和Th1T淋巴细胞介导的疾病状况的用途。本发明的化合物和方法还在调节免疫反应的方法中有用处，所述调节免疫反应是通过抑制细胞因子白细胞介素17(IL-17)、干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生，同时增强IL-27、IL-10和IL-35的表达。

背景技术

针对特定疾病的保护性免疫依赖于由先天免疫系统的抗原递呈细胞(APC)例如树突细胞(DC)和巨噬细胞对特异性促炎性T细胞(T淋巴细胞)群的区别诱导。负责介导针对广泛病原体的细胞免疫的两个这样的T细胞群体是Th1和Th17细胞。T细胞群体Th1和最近的Th17都被显示为自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的介导剂(medicator)，以及因此被用作免疫抑制剂的相关细胞靶。此外，DC，作为T细胞反应的起始物，因此成为设计来对抗炎性疾病的治疗法的第二细胞靶。

多发性硬化症是中枢神经系统(CNS)的炎性自身免疫性紊乱，其特征是CNS中的T细胞、B细胞、巨噬细胞、局灶性脱髓鞘斑块的炎性浸润。已显示Th1和Th17细胞介导的应答在炎性脱髓鞘的发展中发挥了重要作用。来自于MS患者的髓鞘反应性T细胞产生与Th1介导的应答一致的细胞因子，而来自于患者的MS损伤的微点阵研究显示了增加的IL-表达。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种炎性脱髓鞘病的动物模型，其具有多发性硬化症(MS)的临床和神经病理性变化。这样说来，对于仔细分析自身免疫性炎症应答尤其是MS的机制而言，EAE是一种相关的和有用的模型。虽然有显示CD8⁺T细胞在EAE的诱导中的致病作用，但是长久以来，人们认为EAE主要是CD4⁺Th1介导的疾病。然而，最近发现，产生IL-17的T细胞亚群在EAE的发病机制中起到关键作用。尽管在文献中仍然存在一些争论，但很有可能是Th1和Th17细胞协同作用来诱导器官特异性自身免疫的发展。

未成熟的树突细胞从周围组织中的抗原(Ag)采样，并且在抗原捕获后，成熟并迁移到局部淋巴结(LN)，在这里它们递呈抗原至幼稚的CD4⁺T细胞。幼稚的T细胞随后分化并增殖成特异性CD4⁺效应T细胞群体。幼稚的T细胞的结局部分上由细胞因子环境决定，所述细胞因子环境产生于细胞因子从成熟树突细胞产生和输出，该树突细胞存在于T细胞受体(TCR)被Ag-MHC复合物衔接的位点。这样说来，DC可以展现出对响应于病原体所诱导的T细胞反应类型的控制。

先天免疫系统的细胞例如树突细胞表达病原体识别受体(PRR)，该受体识别微生物的分子结构并且在识别这些结构以后活化促炎信号传导途径，该促炎信号传导途径依次控制多种免疫反应基因的表达。PRR可以是膜结合的，例如Toll样受体(TLR)，或者是位于细胞质的，例如，核苷酸结合的寡聚化结构域(NOD)蛋白质。

NOD蛋白质NOD-1和NOD2在先天免疫中具有重要作用，其作为衍生自肽聚糖的微生物成分的细胞内传感器。NOD1识别肽γ-D-谷氨酰-内消旋-二氨基庚二酸(iE-DAP)，并且主要作为革兰氏阴性菌的传感器起作用，而NOD2检测存在于大多数细菌中的胞壁酰二肽(MDP)。iE-DAP是NOD1识别的最小基序。L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(Tri-DAP)包括iE-DAP二肽和L-Ala残基。与iE-DAP相似，Tri-DAP被NOD1特异性识别。

与其作为PRR的作用相一致，，NOD配体结合通过活化转录因子、核因子-κB(NF-κB)和促细胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族成员导致促炎症应答的开始。之前已经显示，Tri-DAP展现出比iE-DAP高3倍的活化NF-κB的能力。

发明概述