[发明专利]神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及包括神经降压素、神经降压素类似物、或结合到肽载体上的神经降压素受体激动剂的化合物及其用途。

背景技术

神经降压素是具有许多生物活性的13个氨基酸肽。在其它作用中，神经降压素在中枢神经系统中的注射可产生抗精神病和低温效应。然而，静脉内递送的神经降压素却不能产生这些效应，因为血脑屏障(BBB)有效地阻止了外周神经降压素到达中枢神经系统(CNS)受体中的受体处。

由损害引起的脑损伤的神经保护最佳形式之一是降低体温(低温)(例如，已罹患神经、脑，或脊髓损伤或中风的受验者)。在本发明之前，降低体温的方法不理想。降低体温的物理方式包括利用外部方法(external method)(例如，冷却毯、冷却头盔、冰袋和冰浴)和利用内部方法(例如，冷却探头、冷流体输注)。这些技术复杂且昂贵，并延迟低温的开始。利用这些方法来持续维持低温也很困难。最后，这些方法可能导致严重的寒颤，需要联合用药如麻痹剂或镇静剂。考虑到在低温治疗有利的美国每年的中风人数(795,000)、心源性心跳骤停人数(325,000)、严重的创伤性头损伤人数(300,000)、和心脏直视手术人数(694,000)，需要改进诱导低温的方法。

在脑病理学新疗法的开发中，BBB被认为是具有治疗CNS障碍潜在用途的药物的最大障碍。即使在美国罹患CNS障碍的患者几乎为罹患细血管病的2倍，但2006年全球市场CNS药物为680亿美元，其大约为心血管药物全球市场的一半。这种不平衡部分因为，所有潜在CNS药物中有98％以上的药物没有穿过BBB。另外，全球超过99％的CNS药物开发仅致力于发现CNS药物，仅有不到1％的开发涉及CNS药物的递送。这可以解释为什么对大部分神经病没有可用的治疗选择方案。

存在的两个屏障系统可以保护脑不受潜在的毒性物质损害，这两个屏障系统是：BBB和血脑脊液屏障(BCSFB)。BBB被认为是摄取(uptake)血清配体的主要途径，因为它的表面积约比BCSFB的表面积大近5000倍。构成BBB的脑内皮代表使用对抗许多CNS障碍的潜在药物的主要障碍。一般地，仅少量亲脂性分子可以穿过BBB，即，从全身血液循环到脑中。尺寸较大或疏水性较强的许多药物对CNS靶表现出高效力，但对动物无效，因为这些药物无法有效地穿过BBB。因而，因为脑毛细血管内皮壁对这些药物的渗透性可以忽略，所以从血液到脑的运送一般不包括肽和蛋白质治疗剂。脑毛细血管内皮细胞(BCEC)被紧密接头紧密地密封，与其它器官的毛细血管相比几乎没有窗孔(fenestrae)和内吞小泡。BCEC被细胞外基质、星形胶质细胞、周细胞和小胶质细胞所包围。内皮细胞与星形胶质细胞足突和毛细血管基底膜的紧密结合，对于形成和维持允许严格控制血脑交换的BBB性质很重要。

因而，需要改进神经降压素到其靶位的递送。

发明内容

肽神经降压素有许多临床用途，包括降低体温的能力。然而，这些应用中有许多要求该肽穿过血脑屏障(BBB)。