[发明专利]RAF抑制剂及其用途

说明书

优先权

本专利申请要求2008年12月5日递交的、题为“RAF INHIBITORS AND THEIR USES(RAF抑制剂及其用途)”并且发明人为Jean-Marc Lapierre、Yanbin Liu、Manish Tandon和Mark A.Ashwell的临时美国专利申请号61/120,198的优先权，所述申请的公开通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明总体涉及药物化合物与组合物，并且更具体地，本发明涉及RAF的抑制剂及其用途。

发明背景

人体中有三种RAF同工型：A-RAF、B-RAF和C-RAF(Marais和Marshall.Cancer Surv.27：101-125(1996))。这些丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是膜结合小G蛋白RAS的保守信号通道下游的组分，膜结合小G蛋白RAS由生长因子、激素和细胞因子激活(Robinson和Cobb，Curr.Opin.Cell Biol.9：180-186(1997))。RAS刺激RAF激活，其然后导致MEK激酶以及随后的ERK激酶的激活。取决于细胞背景，该通道介导主要通过转录、代谢和细胞骨架重排调节的多种生物学功能，例如细胞生长、存活以及分化。

RAS-RAF信号通道长期以来已知与人癌症相关联，因为ras基因中的致癌突变发生在所有人癌症的至少15％中(Davies，H.等，Nature417：949-954(2002))，并且下游激酶ERK在30％的癌症中被超活化(Allen等，Semin.Oncol.30：105-116(2003))。然而，十多年来，RAF蛋白仅因为它们的位置在RAS下游，而一直被认为在癌症中是重要的。当在人癌症中高频率地发现B-RAF的激活突变时，该观点被根本性地改变，所述发现暗示B-RAF为恶性肿瘤的关键启动因子和促进因子(Davies，H.等，Nature 417：949-954(2002))。

B-RAF原癌基因中的激活突变引起70％的黑色素瘤，50％的乳头状甲状腺癌和10％的结肠癌(Tuveson，等，Cancer Cell 4：95-98(2003)；以及Xing，Endocrine-Related Cancer：12：245-262(2005))。这些突变的大致90％以单核苷酸取代发生，其将B-RAF的激酶结构域中氨基酸600处的缬氨酸转化为谷氨酸(V600E)。该突变增加了B-RAF的基础激酶活性，导致MEK和ERK蛋白的激活，其最终导致不受控制的肿瘤细胞生长。显著地，B-RAF和RAS突变通常在相同的肿瘤类型中互相排斥，表明这些基因在相同的致癌信号通道上，以及RAS起激活这些肿瘤中B-RAF的作用。

最近的研究已发现，人黑色素瘤细胞中突变体B-RAF被小干扰RNA的敲减抑制MEK和ERK激酶两者，引起生长停滞并且最终促进凋亡(Sharma，等，Cancer Res.65：2412-2421(2005)；以及Wellbrock等，Cancer Res.64：2338-2342(2004))。另外，自靶向于突变体B-RAF的短发夹RNA异种移植模型获得的数据已显示，起因于B-RAF抑制的肿瘤消退是可诱导、可逆转并且紧密调节的(Hoeflich等，Cancer Res.66：999-1006(2006))。综上，功能获得性B-RAF信号与体内致瘤性强关联，证实B-RAF为癌症治疗学的重要的靶。

本文引用的参考不被承认是要求保护的发明的现有技术。

发明概述

本发明的实施方案提供式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中

X是O、S(O)_p；

m是从1到3的整数；

n是从1到3的整数；

o是从0到2的整数；

p是从0到2的整数；

Z是氢、键、-C(O)-、-C(O)NR₄-、-S(O)₂-

R₁是氢、卤素、取代或未取代的烷基、-CN、-COOR₄、-OR₄、-NR₄R₅；