[发明专利]包含具有低水溶解度的活性物质的组合物

说明书

本发明旨在提供适合于活性成分(缩写为“PA”，principe(s)actif(s))，尤其是具有低水溶解度的活性成分的配制的组合物。本发明还旨在提供对于一般而言增加任何活性成分的水溶解来说有效的配制方式。

如下面所描述的，许多可能为治疗性、预防性或美容性的活性物质可能从估计为不足的水溶解度来看在配制方面产生问题。

特别地，以与通过口服途径的施用相容的形式来配制低水溶性活性物质经证实是非常困难的，所述口服途径是对于施用活性物质来说特别受到好评的途径，尤其是在其对于患者而言的舒适性和其与多种多样的配制剂的相容性方面。

因此，生物药物分类的2类或4类活性成分总的来说具有被其低溶解度所限制的口服生物利用率。特别地，广泛用于肿瘤治疗的紫杉醇(一种天然的紫杉烷)是这类低水溶性活性物质的代表。该化合物的非常低的溶解度(小于1μg/ml)致使其配制变得困难。

在这种背景下，开发使得能够增加活性成分的水溶解度的添加剂具有重大的益处。

理想地，增溶添加剂应当具有几个基本的特点。

首先，由于明显的原因，它应当具有高的增溶能力。因此，必需的是，该聚合物使足够大的量的PA溶解。这具有两个优点。该能力使得能够最小化添加剂的量，这对于在肠胃外形式的情况下的耐受性可以是关键性的。此外，高溶解度允许使得单位剂量在患者中可容易地施用，不论其通过口服途径还是通过肠胃外途径。

此外，如此的增溶添加剂以及被选定用于与所考虑的活性成分相结合的配制方案不应当使活性物质降解。因此，活性物质和增溶添加剂的不同配制步骤不导致活性物质的部分降解是决定性的。潜在的降解可以例如在温度升高时，通过使用表面活性剂，通过使活性物质与有机溶剂相接触，或由于高剪切力而产生。然而，某些活性物质，特别是肽和蛋白质，对这类降解方式特别敏感。因此，特别重要的是，可以在不需要过高温度、表面活性剂和有机溶剂的水性方法中使用增溶添加剂。

另一方面，有利的是，具有增溶添加剂的活性物质制剂具有低的粘度。因此，对于用于肠胃外施用的活性成分，包含活性物质和增溶剂的悬浮液的粘度应当足够低以便允许通过小直径的针头(例如27至31号的针头)容易地进行注射。实际上，甚至在口服施用包含在片剂中的PA的情况下，使活性物质增溶的悬浮液的低粘度对于制备微颗粒、片剂或任何其他本领域技术人员已知的药物剂型的步骤来说仍是决定性的优点。该低粘度要求是特别强制的，因为它限制了增溶添加剂的可接受的量并且排除了非常水溶性的但具有高粘度的高分子质量聚合物类型的添加剂的使用。

最后，从肠胃外施用的角度来看，希望的是，增溶添加剂是完全耐受的并且快速(即在几天至几周的时间范围内)降解。还优选的是，该添加剂的量是尽可能受限的。

允许活性成分以足够高的浓度溶解并且同时符合前面所概括的所有标准的增溶添加剂的开发是棘手的，并且就本发明人所知，至今尚未达到。

已经提出了数种备选方法来用于尝试弥补低水溶性活性物质的生物利用率不足。其中，一个特别令人感兴趣的备选办法使用胶束溶液。如此，知晓由两亲性共聚物(例如PLGA-PEG二嵌段共聚物)形成的聚合物胶束。在该配制方式中，将活性成分溶解在胶束的PLGA疏水核心中。

然而，该方法尤其具有两个限制：一方面，中等可溶的PA例如具有中等溶解度的肽可以难以溶解在疏水核心中，和另一方面，纳米颗粒的制备方法包含将PLGA溶解在疏水溶剂中的步骤，这是对于某些脆弱的PA来说应当避免的步骤。

准确地，本发明旨在提供从具有低水溶解度的活性物质来看特别有利的新型组合物，在它们使得能够对于前述所有要求给予满足的情况下。

因此，根据其第一个方面，本发明涉及组合物，其包含至少一种具有低水溶解度(特别是小于1g/l纯水)的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义的式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。

根据其另一个方面，组合物，其包含至少一种具有中等水溶解度(特别是1g/l至30g/l纯水)的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。

根据其另一个方面，本发明还涉及与活性物质非共价地相结合的、如前面所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。