[发明专利]促进红细胞生成的化合物和方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及红细胞生成，并且更特别地关于促进红细胞生成。

背景技术

慢性肾病(CKD)是一个全球公共卫生问题，其会造成肾衰竭、心血管疾病以及过早死亡(Levey，2005)。具有CKD的患者处于发展为晚期肾病的高风险，并且需要洗肾或换肾以维持长期存活。贫血，CKD的早期症状，其由肾脏的体内红细胞生成素(Epo)产生不足造成(Zarzecki等人，2004)。除了CKD，贫血也与其它疾病有关，例如癌症、急性与慢性感染、自体免疫、发炎以及固态器官移植后的慢性排斥(Weiss和Goodnough，2005)。

Epo是主要在成人肾脏与胎儿肝脏生成的糖蛋白激素。Epo通过与细胞表面的红细胞生成素受体(Epo受体)结合发挥作用。当细胞感受到相对低的氧气水平时(例如低氧症)，产生并释放Epo以调节红细胞系细胞的增生、分化、成熟与存活(Moritz等人，1997和Fisher，2003)。血流中异常的Epo水平可以是骨髓与肾疾病的指标。已经在具有CKD、真性红细胞增多症和化学治疗诱发贫血的患者中看到了相对低的Epo水平。在继发性红细胞增多症与肾癌患者中已经看到相对高的Epo水平(Eckardt和Kurtz，2005以及Hodges等人，2007)。

除了在肾脏与肝脏组织生成，在非红细胞系组织与器官，包括脑、眼睛、心脏、肺、胆、胰脏、肌肉、子宫和生殖腺已经发现Epo和其受体(Eckardt和Kurtz，1992)。Epo-Epo受体信号传导有助于创伤愈合应答、血管新生和局部组织保护功能，例如神经保护、心血管保护和免受组织局部缺血与缺血/再灌注损伤的保护(Paschos等人，2008和Arcasoy，2008)。已经报道Epo通过减少肾功能障碍程度和促进顺铂诱导的急性肾衰竭的恢复具有肾脏保护作用(Sepodes等人，2006和Arcasoy，2008)。

国家肾脏基金肾病结果质量初始指南(National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines)建议用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗具有治疗应答性贫血的患者中的CKD的贫血。重组的人类Epo(rHuEpo)已经被批准用于治疗CKD的贫血、接受化学治疗的癌症患者的贫血，以用于减少手术过程中的输血需求，以及用于治疗被人类免疫缺陷病毒感染且接受齐多夫定(zidovudine)治疗的患者中的贫血。从Epo设计的具有更长的血浆半衰期的新型红细胞生成刺激蛋白(NESP)已经被批准用于治疗慢性肾病衰竭的贫血(Fisher，2003)。已经建议每周一次以上静脉注射(i.v.)或皮下(s.c)注射这些ESA以维持治疗。非常担心的是疼痛、经常注射的不方便、以及由于与rHuEpo相关的天然抗原性的抗Epo抗体的发展(Bunn，2007)。此外，ESA在具有较高血红素水平的患者中造成安全风险，并且可能造成并发症，例如高血压、血栓性栓塞、铁缺乏和严重的纯红细胞发育不全(Wish和Coyne，2007)。

因此，本领域存在迄今为止解决的需要以解决上述的缺陷与不足，特别是与红细胞生成和肾功能相关。

发明内容

一方面，本发明涉及式(I)化合物，

其特征在于R是糖基，用于制备促进红细胞生成素形成的药物的用途。所述用途包括给予需要其的主体治疗有效量的药物。

所述糖基是单糖，其选自二羟基丙酮、葡萄糖、半乳糖、甘油醛、苏阿糖、木糖、甘露糖、核糖、核酮糖、木酮糖、塔格糖、阿洛酮糖(psicose)(阿卢糖(allulose))、果糖、山梨糖、鼠李糖、赤藓糖、赤藓酮糖、阿拉伯糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖与塔罗糖。

给予上述式(I)化合物用于促进组织和/或器官中红细胞生成素形成，所述组织和/或器官选自骨髓、肝脏、肾脏和其任何组合。

在另一方面，本发明涉及上述式(I)化合物用于制备治疗得益于红细胞生成素治疗的疾病和/或病症的药物的用途。所述用途包括给予需要其的个体治疗有效量的所述药物。

所述疾病和/或病症是至少选自贫血、肾衰竭和红细胞生成缺陷相关的疾病之一。

所述疾病和/或病症得益于红细胞生成素相关的保护作用。

所述红细胞生成素相关的保护作用是至少选自神经保护、心血管保护、肾保护作用以及保护免受组织局部缺血和局部缺血/多次灌注损伤之一。