[发明专利]使用基于双官能金鸡纳生物碱的催化剂的共轭加成反应

说明书

相关申请

本申请要求于2008年12月8日提交的序列号为61/120,612的美国临时专利申请的优先权。

政府资助

本发明使用国家健康研究所(National Institutes of Health)的资助(GM-61591)完成；因此，政府在本发明中拥有一定的权利。

发明背景

近年来对对映体纯化合物的需求一直在快速增长。这样的手性非外消旋化合物的一个重要应用就是作为制药业的合成中间体。例如，越来越清楚，对映体纯药物具有许多优于外消旋药物混合物的优势。这些优势包括副作用更少以及通常与对映体纯化合物相关的功效更高。

有机合成的传统方法过去常常对于外消旋材料的制备而优化。对映体纯材料的制备在历史上一直以两种方式之一来实现：应用来源于天然来源的对映体纯原材料(所谓的手性库(chiral pool)；和用经典技术对外消旋混合物进行拆分。然而，这种方法中的每一种都有严重的缺陷。手性库限于在自然界中发现的化合物，因此仅有某些结构和构型可容易地获得。外消旋体的拆分需要应用拆分剂，可能不方便且耗时。

对映体纯材料可通过将亲核体与贫电子(electron-poor)烯烃非对称共轭加成而获得。非对称共轭加成是用于构建用于天然和生物活性化合物总体合成的富对映体的高官能性碳骨架的最有效的键形成反应之一。有关综述请参见：(a)B.E.Rossiter，N.M.Swingle，Chem.Rev.1992，771-806；(b)J.Leonard，E.Diez-Barra，S.Merino，Eur.J.Org.Chem.1998，2051-2061；(c)K.Tomioka，Y Nagaoka，Comprehensive Asymmetric Catalysis(编辑：E.N.Jacobsen，A Pfaltz，H.Yamamoto)，Springer，Berlin，1999，vol.3，p.1105-1120；(d)M.Yamaguci，Comprehensive Asymmetric Catalysis(编辑：E.N.Jacobsen，A Pfaltz，H.Yamamoto)，Springer，Berlin，1999，vol.3，p.1121-1139；(e)M.P.Sibi，S.Manyem，Tetrahedron 2000，56，8033-8061；(f)N.Krause，A.Hoffmann-Roder Synthesis 2001，171-196。有关共轭加成的全面综述，请参见：(g)P Perlmutter，Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis(编辑：J.E.Baldwin，P D.Magnus)，Pergamon Press，Oxford，1992；(h)M.E.Jung，Comprehensive Organic Synthesis(编辑：B.M.Trost)，Pergamon Press，Oxford，1991，vol.4，pp.1-67。考虑到迈克尔加成(Michael addition)可代表更复杂的分子内和分子间串联方法的起始步骤，其战略重要性是明显的。有关综述，请参见：(a)L.F Tietze，Chem.Rev.1996，96，115-136；(b)R.A.Brunce，Tetrahedron 1995，48，13103-13159；(c)L.Tietze，U.Beifuss，Angew.Chem.1993，105，137-170；Angew Chem.Int.Ed Engl.1993，32，131-163；(d)G.H.Posner，Chem.Rev.1986，86，831-844。