[发明专利](4-叔丁基哌嗪-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮-N-甲酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，其包含经由拮抗CCR2b受体(MCP-1是针对该受体的已知配体之一)发挥作用的化合物，并因此可用于治疗由这些受体介导的炎症性疾病和/或神经性疼痛。本发明还涉及用在所述组合物中的新的化合物、涉及它们的制备方法、涉及用在它们制备中的中间体和涉及它们作为治疗剂的用途。

背景技术

趋化因子在各种疾病和病症的免疫应答和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和其它自身免疫病理(autoimmune pathology)例如炎症性肠炎(inflammatory bowel disease)、糖尿病(diabetes)、哮喘(asthma)和变态反应性疾病。趋化因子在神经性疼痛、血管生成和趋化因子的调节中发挥作用，并且趋化因子的调节可有益于癌症的治疗。趋化因子是被分泌的小分子，其属于不断增加的8-14kDa蛋白质超家族，该家族的特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两个主要家族即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个家族是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。

C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的强效化学引诱物(chemoattractant)，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。

研究已经表明，趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚家族介导的，在这些受体中有称为如下的受体：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如以上提及的那些病症和疾病，因此这些受体是药物开发的良好靶标。

公开的专利申请WO-2006/067401披露了用作CCR2b受体调节剂的哌嗪脲化合物，包括4-[4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺。

发明内容

本发明涉及碱形式的式(I)化合物或其可药用盐，