[发明专利]以纤维蛋白原和硫酸化多糖为基础的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含纤维蛋白原和硫酸化多糖的制剂、由其获得的纤维蛋白凝块样构造物、止血敷片和使用它们的方法。

背景技术

基于纤维蛋白原的组织粘合剂可用于无缝和/或有缝支撑性结合人或动物的组织或器官部分，用以封闭伤口、止血及促进伤口愈合。它们作用的模式是基于以下事实：即用型液体组织粘合剂中所含有的(可溶性)纤维蛋白原，可被凝血酶转化为(不溶性)纤维蛋白。在液体组织粘合剂中也包括因子XIII，在其内通过凝血酶的作用，因子XIII被活化为因子XIIIa。这使得所形成的纤维蛋白发生交联以便形成可提高组织粘合剂有效性的高分子量聚合物。所需要的凝血酶活性可以或者来源于待被粘附的组织(伤口表面)、或者可以在封闭过程中以凝血酶和包含Ca²⁺离子溶液的形式被添加至组织粘合剂中。可以从AT-B-359 653、AT-B-359 652和AT-B-369 990知道基于纤维蛋白原的组织粘合剂。除了纤维蛋白原和因子XIII以外，组织粘合剂还可以进一步含有其他蛋白质，如纤连蛋白和白蛋白和任选的抗生素试剂。美国专利5,962,405(Seelich；Immuno AG公司)公开了呈冻干形式或由超低温冷冻液体制剂所产生的形式(超低温冷冻型)的储存稳定性纤维蛋白原制剂，上述形式可快速且以简单方式复原并液化，以便形成即用型纤维蛋白原和/或组织粘合剂溶液。这种制剂由巴克斯特保健公司(加州，美国)作为Tisseel纤维蛋白封闭剂销售。

止血敷片，例如由胶原蛋白制成的止血敷片，可在各种外科程序中用于封闭组织和控制出血。它们可以和组织粘合剂如纤维蛋白胶的涂层一起使用。可供选择地，可以得到由涂有凝血酶和纤维蛋白原的胶原蛋白海绵制成的止血敷片，比如TachoComb或者TachoSil(奈科明公司)。

纤维蛋白封闭剂和止血敷片可以允许安全止血、封闭物良好地粘附于伤口和/或组织区域、高强度粘附和/或伤口封闭、粘合剂可以在伤口愈合过程中被完全再吸收，并且可具有促进伤口愈合的性质。尽管如此，通常有必要使得所封闭的组织部分固定在所期望的位置数分钟，以便确保凝固的纤维蛋白封闭剂稳固地粘附于周围组织。提高纤维蛋白凝块形成和/或强化纤维蛋白凝块结构的化合物可以改进纤维蛋白封闭剂和止血敷片。比如，强化的凝块将不易发生纤维蛋白溶解，并且更加稳定和持续更长时间。

本说明书中对先前公开的文献的列举和论述不应视为承认该文献是现有技术或者是公知常识。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种包含纤维蛋白原和硫酸化多糖的制剂，作为一种单组分组合物，或者作为包含纤维蛋白原和硫酸化多糖作为独立组分的组件试剂盒(kit of parts)。

在第二方面，本发明提供一种纤维蛋白凝块样构造物，其可以通过包括下述步骤的方法获得：

(a)提供本发明的制剂作为溶液，

(b)提供含阳离子的溶液作为独立组分，任选地含有凝血酶；或者连同本发明的硫酸化多糖组分一起作为溶液，任选地含有凝血酶，

(c)任选地提供凝血酶溶液，以及

(d)将(a)和(b)以及任选的(c)同时混合、或者以任何顺序相继混合，以便得到纤维蛋白凝块样构造物。

在第三方面，本发明提供一种止血敷片，该止血敷片包含：

(1)载体，和

(2)至少一种其为硫酸化多糖的止血剂，其中，如果载体是一种硫酸化多糖，则该载体就不是与所述止血剂相同的另一种硫酸化多糖。

在第四方面，本发明提供一种双组分注射器系统，该双组分注射器系统包含：

(a)在第一筒中的如权利要求1所述的单组分组合物，和

(b)在第二筒中的含阳离子的制剂，任选地连同凝血酶一起；

或者

(a′)在第一筒中的如权利要求1所述的独立的硫酸化多糖和含阳离子的制剂，任选地连同凝血酶一起，和

(b′)在第二筒中的纤维蛋白原制剂。

在第五方面，本发明提供本发明的制剂、本发明的纤维蛋白凝块样构造物或者本发明的敷片用于增强止血的用途。

在第六方面，本发明提供本发明的制剂、本发明的纤维蛋白凝块样构造物或者本发明的敷片用于伤口愈合的用途。

在第七方面，本发明提供本发明的制剂、本发明的纤维蛋白凝块样构造物或者本发明的敷片用作释药系统的用途。

在第八方面，本发明提供一种组织封闭或者组织粘合的方法，包括将本发明的制剂、本发明的纤维蛋白凝块样构造物或者本发明的的敷片施用在伤口表面上。

附图说明