[发明专利]稳定聚合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备具有低环氧化物含量的聚合物的方法，以及被稳定以抵抗形成过氧化物的具有低环氧化物含量的聚合物。

许多氧化敏感性聚合物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的交联和未交联的均聚物和共聚物，通常在它们的聚合之后通过喷雾干燥或转鼓干燥或另外热空气干燥而被转化成可倾倒的粉末。在这些方法中，由于强烈的空气接触和热量，形成了痕量的过氧化物，过氧化物的含量在随后的包装、储存和处理过程中仍然会进一步提高。当在药物制剂中使用聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)时，这种形成过氧化物的趋势会产生问题。在法定药典中，例如Ph.Eur.6和JP XIV，这些聚合物的过氧化物含量被限制到最大400ppm。通过在排除空气的情况下干燥、低温储存或在真空或惰性气体下的密封包装，过氧化物形成反应的动力学确实变慢，但是不能防止。另外，这些方法伴随着非常高的费用，意味着使用者接受这些措施的可能性低。

在诸如聚醚、聚亚烷基亚胺、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲酰胺和它们的部分水解产物、聚酰亚胺和聚酰胺之类的聚合物的情况下也产生相应的问题。

Bühler在书籍“聚乙烯基吡咯烷酮-用于药物的赋形剂”，Springer，2005，第33和34页中，描述了所有类型的聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮是在药物领域中对于聚乙烯基吡咯烷酮的通用名)在大气氧存在下储存时具有可检测的过氧化物含量增长。这种增长对于具有K值90的聚乙烯吡咯烷酮是特别严重的。所以，建议将具有这些K值的产品储存在低温下和/或密封到在氮气气氛下的铝-聚乙烯双层膜袋中。但是，根据Bühler，由此仅仅能减慢过氧化物含量的进一步增加，但是不能停止。

此外，这些铝-聚乙烯多层膜袋是非常昂贵的，并且铝层容易损坏，这导致它们大部分丧失了抵抗氧气穿透的保护作用。

Bühler也报告了PVP水溶液中的颜色变化，尤其是在储存或加热之后，例如在消毒期间：所得的黄色至棕黄色的着色剂是来源于被大气氧氧化。

根据Bühler的描述，这可以通过加入合适的抗氧化剂避免。Bühler描述了半胱氨酸和亚硫酸钠作为这种抗氧化剂。

但是，加入这些抗氧化剂的缺点是来源于聚合并在随后直接形成的过氧化物甚至在它们加入聚合物中时消耗了较大量的抗氧化剂，从而减少了保护作用和储存时间。为了补偿，所以必须使用较大量的抗氧化剂。

聚合物例如PVP的氧化敏感性、氧化的宏观可见和可检测效果以及为了包含和抑制氧化所建议的措施已经在许多出版物中描述(参见例如Bühler，在上述出版物中；Kline，当代塑料(Modern Plastics)，1945年11月，第157页起；Reppe，PVP专论，Verlag Chemie，Weinheim，1954，第24页；Peniche等，Journal of Applied Polymer Science，第50卷，第485-493页，1993；EP-B 873 130；-Chemie-Lexikon，第9版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1992关于抗氧化剂的使用以及酚类抗氧化剂在缺少生物降解性方面的有限适用性；US 6,331,333；US 6,498,231；Encina 等，Journal of Polymer Science：Polymer Letters Edition，第18卷，第757-760页，1980；Staszewska，“Die Angewandte Markomolekulare Chemie”，1983，118，第1-17页)。

US 2821519描述了一种通过加入肼及其衍生物来稳定PVP的方法。但是，肼在毒理学上是不可接受的，并且在N-乙烯基吡咯烷酮聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物和N-乙烯基吡咯烷酮衍生物的聚合物中是不需要的。

EP-B 1 083 884描述了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以抵抗形成过氧化物的方法，其中将聚合物的水溶液与非常少量的重金属盐或与能使过氧化物分裂的酶混合。它们保留在产物中。合适的重金属是锰、锌、钴和尤其是铜。但是，使用所建议的重金属的缺点是它们可能在人体内累积。此外，使用酶的缺点是来自于它们的成本和稳定性。

GB 836,831公开了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以抵抗脱色的方法，其中聚合物的溶液用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理。