[发明专利]氮杂二环-三氟甲基苯甲酰胺衍生物的新的多晶型形式

说明书

技术领域

本发明涉及N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的形式及其药物组合物。本发明还涉及制备所述形式的方法和药物组合物，以及涉及用其治疗与GLYT-1相关的障碍的方法。

背景技术

目前的抗精神病药物在治疗精神分裂症中仅是部分有效的，明确需要开发更好的用于对所述疾病进行治疗性处置的药物。传统的精神分裂症模型主要将注意力集中在多巴胺能失调。相比之下，较近的模型将注意力集中在谷氨酸能系统的功能障碍，特别是通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥作用谷氨酸能系统的功能障碍。更具体地，用甘氨酸位点激动剂刺激NMDA受体可能具有治疗作用，并且目前已经用甘氨酸与标准抗精神病药物一起进行了多个临床试验。一些研究报道了阴性症状的适度改善，但潜在更有效的治疗是使用甘氨酸转运蛋白GLYT-1亚型的抑制剂。GLYT-1在脑中的表达与NMDA受体表达模式有关，并且已经证明，GLYT-1可调节突触甘氨酸浓度(synaptic glycine concentration)。随着选择性的和有效的GLYT-1非转运抑制剂的开发，可能的是更有效提高突触甘氨酸浓度并因此增强NMDA受体活性。最近的体外研究证明，甘氨酸转运抑制剂N-[3-(4-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸提高NMDA受体活性，非常期待这类化合物在临床研究中的使用。

脑中的NMDA受体由甘氨酸(经由马钱子碱-不敏感调节位点(strychnine-insensitive regulatory site)发挥作用)和GLYT-1(维持紧邻NMDA受体络合物处的低甘氨酸水平)调节。已知的是，NMDA受体牵涉纹状体多巴胺释放的体外调节，并且在精神分裂症中作为潜在精神治疗药物可与甘氨酸转运抑制剂(GTIs)相互作用。在纹状体中，NMDA受体发挥双重兴奋/抑制作用，具有局部γ-氨基丁酸能(GABAergic)反馈调节的抑制反射活性(inhibition reflecting activity).

甘氨酸在体内和体外调节[³H]DA释放中的有效性与其有益的临床作用一致。高亲合力GTI(+)N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)-丙基]肌氨酸(NFPS)和具有适当等级次序效力的一系列高亲合力GTI显示出类似的作用。有效且选择性的已知GLYT-1抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基]肌氨酸[NFPS])提供了这样一个工具，该工具证明抑制GLYT-1可增加突触甘氨酸并因此增强体内NMDA受体功能。此外，(+)-NFPS显著刺激NMDA-诱导的[³H]GABA释放。已经证明，相对于外消旋化合物，(+)-NFPS在体外功能性甘氨酸再摄取测定中表现大于10-倍的活性。在体内，(+/-)-NFPS显著增强海马齿状回中由高频电刺激传入性穿质通路(afferent perforant pathway)所诱导的长时程增强作用。此外，(+)-NFPS诱导与非典型抗精神病药氯氮平相当的c-Fos免疫反应性模式并在DBA/2J小鼠(具有低基础水平前脉冲抑制的品系)中增强对听觉惊吓应答的前脉冲抑制。这证明，选择性抑制GLYT可增强体内NMDAR-敏感性活性，并且也支持了以下观点，即GLYT-1可能代表了一类新的用于开发治疗药物的靶点，所述治疗药物治疗与NMDA受体功能减退有关的障碍。所述作用被甘氨酸位点拮抗剂L689，560和HA-966和GABA_B拮抗剂法克罗芬(phaclofen)及CGP 52432阻断，这证实了NMDA-相关甘氨酸位点和突触前GABA_B受体在体外纹状体D-天冬氨酸释放的NMDA受体介导的调节中的作用。

内源性D-天冬氨酸活动过度与精神分裂症中突出的阳性症状相关，并且甘氨酸位点激动剂和GTI已被证明在减少精神分裂症的持续阳性和阴性症状中是有效的。甘氨酸通过与NR1亚单元上的马钱子碱-不敏感甘氨酸-B结合位点结合而用作N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体(NMDA)络合物处的谷氨酸的必要共激动剂。通常在脑和脊髓中发现浓度超过使该位点饱和所需浓度的甘氨酸这一事实使人们推测甘氨酸通常在体内使含NMDA受体的突触饱和。然而，其它数条证据证明，突触甘氨酸可在突触区域由甘氨酸转运蛋白类型1(GLYT-1)进行有效调节。