[发明专利]取代的喹唑啉化合物

说明书

本发明涉及某些新化合物，用于产生它们的方法和用于治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症如与增强的血管渗透性或血管发生相关的病症的方法。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的喹唑啉化合物，用于产生这些化合物的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。具体地，该方法涉及治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症，包括：心血管疾病、糖尿病、与糖尿病相关的病症、炎性疾病、免疫病症、癌症和眼病如视网膜病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜病，以及类似病症。

在多种情况中，液体和细胞离开血管的通道是对炎症、组织损伤、水肿和死亡显著起作用的因子。这些包括缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、外伤、变应性和免疫性反应。血管渗透性部分受内皮细胞之间的细胞-细胞粘附调节。血管系统内衬的内皮细胞单层形成维持血流隔室(blood fluid compartment)的完整性的屏障，但是允许可溶的因子和粒细胞以调节的方式通过。这一过程的失调导致血管漏入外围组织，其伴随与病理性水肿病况相关的炎症。血管渗透性是细微地调整的功能，其可以积极地促进保护性免疫应答和伤口愈合；然而，在许多病理性情况中，液体的大量的和/或慢性的渗漏以及免疫细胞迁移进入组织可以具有严重的，和有时危及生命的后果。

导致斑区域中的水肿的异常的视网膜血管渗透性是疾病中视觉丧失的主要原因，所述疾病如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎性与肿瘤病况。虽然多种疾病过程可以通过不同的机制引起增强的血管渗透性，但已知细胞因子VEGF起血管泄漏的诱导物的主要作用。VEGF首先被描述为由肿瘤细胞分泌的强效的血管渗透性因子(VPF)，其刺激微血管渗透性的快速和可逆的增强(Senger等，1983，Science.，25，219，983-5)。缺血性视网膜病中以及渗出性黄斑变性与葡萄膜炎中也可能的增强的血管渗透性，例如，与VEGF水平相关(Fine等，2001，Am.J.Ophthalmol.，132，794-796；Boyd等，2002，Arch Ophthalmol.，120，1644-1650)和VEGF拮抗剂已经被成功地用于降低新生血管性眼疾病如年龄相关的黄斑变性中的视网膜/斑点水肿，引起患病的患者的子组中视力稳定或甚至改善。VEGF诱导血管渗透性的方式最近已经被解决(Gavard和Gutkind，2006，Nat Cell Biol.，8，1223-1234)，并且其已经显示VEGF-诱导的血管渗漏由Src proto致癌基因家族的胞质蛋白激酶成员介导。

蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维护中起重要的作用。例如，激酶活动充当调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。现在广泛地接受：许多疾病产生于由活动过度的蛋白激酶介导的途径触发的异常的细胞应答。

Src激酶形成膜连接(membrane-attached)的非受体依赖性酪氨酸激酶的家族，在哺乳动物中其包括八个成员：Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，1997，Annu.Rev.Immunol，15，371)，其在受体信号传导和细胞交流中具有重要作用(Thomas和Brugge，1997，Annu Rev Cell Dev Biol.，13，513-609)。虽然大多数Src激酶被广泛地表达(即，Src、Fyn、Yes)，家族的某些成员如Hck、Blk或Lck显示受限制的表达。Src激酶作为膜连接的分子开关起关键作用，所述分子开关连接多种细胞外信号到细胞内信号传导途径。这是Src激酶参与细胞增殖和分化以及细胞粘附和迁移的基础(Thomas SM和JS Brugge，1997，如上述)。

已经很好地证明：Src蛋白水平和Src激酶活性在人类癌症中显著地升高，癌症包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、某些B-细胞白血球过多症和淋巴瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺和卵巢癌、黑素瘤和肉瘤(Summy和Gallick，2003，Cancer Metastasis Rev，22，337-58)。因此，已经期望：通过抑制Src的激酶活性阻断信号传导将是调整驱动细胞的肿瘤转化的差异径路的有效方法(Abram等，2000，Exp.Cell Res.，254，1；Russi等，2006，JPET，318，161-172；Jallal等，2007，Cancer Research，67，1580-1588)。