[发明专利]使用抗LGR7抗体的癌症的诊断和治疗无效

专利信息
申请号: 200980157661.2 申请日: 2009-12-25
公开(公告)号: CN102395603A 公开(公告)日: 2012-03-28
发明(设计)人: 油谷浩幸;上原由利子;舟桥真一 申请(专利权)人: 国立大学法人东京大学;株式会社未来创药研究所
主分类号: C07K16/30 分类号: C07K16/30;A61K39/395;A61P35/00;A61P43/00;C12N15/02;C12N15/09;G01N33/53;G01N33/574;C12P21/08
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 吴娟;郭文洁
地址: 日本*** 国省代码: 日本;JP
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摘要:
搜索关键词: 使用 lgr7 抗体 癌症 诊断 治疗
【说明书】:

技术领域

本发明涉及与LGR7蛋白结合的抗体、癌症的诊断方法、治疗方法和抗癌药。

背景技术

LGR7分子是由人染色体4q32的Ensembl ID的ENSG00000171509基因编码的蛋白,该分子是G蛋白偶联七次跨膜结合蛋白的激素受体家族的LGR家族(富含亮氨酸GPCR家族,以下称作LGR家族)的成员,这由其氨基酸序列的特征即可明确(非专利文献1)。其在RefSeq中以NM_021634/NP_067647注册。还有人报道了第70位的氨基酸由Leu变成Met的序列(专利文献1)。并且,有人报道了3个剪接变体,LGR7.1(AY899848.1)在外显子6和外显子7之间插入有外显子6a,并且在外显子15和外显子16之间插入有外显子15a。LGR7.2(AY899849.1)形成了缺失外显子12、13的基因结构。LGR7.10(AY899850.1)缺失外显子3。LGR家族的成员被分成3组,第一组为FSHR(LGR1)、LHCGR(LGR2)或TSHR(LGR3)的激素受体,第二组为配体不明确的LGR4、LGR5或LGR6,第三组为以松弛素、胰岛素样肽3(INSL3)等为配体的LGR7或LGR8(非专利文献2)。已知均以两个杂肽为配体,主要向细胞内传递由cAMP介导的信号。LGR家族具有由七次跨膜蛋白区和N末端长的胞外区形成的结构,在胞外区存在9-17个由约25个氨基酸残基形成的、富含亮氨酸的区的重复(leucine-rich repeat:LRR)。LGR7具有10次LRR(非专利文献1)。此外,其他LGR家族分子中所没有的LDL-A结构域存在于紧挨在LRR之前的N末端(非专利文献3)。有报道称:LDL-A是信号传递所必需的,还参与LGR7的膜内输送(trafficking)(非专利文献4)。由TSHR等分析可知:在LGR家族分子中配体高亲和性地与其胞外的LRR结合,并且与第2胞外环状区结合,从而进行与G蛋白偶联的信号传递(非专利文献5)。关于与LGR7结合的配体,已知有松弛素,当为人时,有松弛素2、松弛素3,但具有更高的结合能力的配体是松弛素2,认为其在生物体内发挥LGR7的配体的作用(非专利文献6、7)。

关于作为配体的松弛素,有关于其与甲状腺癌(Thyroid carcinoma)和前列腺癌(prostate cancer)的关系的报道(非专利文献8)。有报道称:在前列腺癌中,在导入有第273位的氨基酸的R突变成H的p53的前列腺癌细胞株LNCaP中,促进不依赖于雄激素的增殖(非专利文献9)。在该细胞中H2松弛素上升,由此暗示:其参与H2松弛素的表达和前列腺癌的进展,R273H的p53直接与H2松弛素的启动子结合,经由雄激素受体诱导PSA的表达。但报道LGR7与癌症的关系的论文尚不存在。

另一方面,在专利文献中,有LGR7基因表达在子宫癌、卵巢癌中较在正常组织中高的报告、或关于LGR7与癌症的关联的报道,但在所有文献中,使用抗体的抗癌作用均未得到确认,能否利用抗体进行表达LGR7的癌症的治疗尚不明确(专利文献2~5)。

即使在卵巢癌中,明细胞腺癌也作为化学疗法不易起效的癌症种类而已知(非专利文献10、11)。杉山等人报道了:对于作为标准疗法的包含顺铂、紫杉烷化合物的化学疗法的应答率在浆液性腺癌中为72.5%,相对于此,在明细胞腺癌中为11.1%的低反应性(非专利文献10)。另一方面,近年来明细胞腺癌的患者数增加,据日产妇志57卷11号1711(2005)报道,在日本明细胞腺癌占卵巢癌全体的22%。这与海外的报告FIGO Annual Report 1998中报道为6%的数字相比大有不同。另外,根据日产妇报道,在卵巢癌中,明细胞腺癌相对于全上皮性恶性肿瘤的比例在1971-1977年为4%、在1978-1983年为约10%,相对于此,在2002年超过20%并日趋增加,因此人们希望开发抗明细胞腺癌的疗法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:WO 9948921

专利文献2:US 2005107595

专利文献3:WO 2003016487

专利文献4:WO 2003093827

专利文献5:WO 2005107396

非专利文献

非专利文献1:Hsu,S.Y.等人,Molec.Endocr.,14,1257-1271(2000)

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