[发明专利]修饰的肺炎链球菌溶血素(PLY)多肽

说明书

技术领域

本公开内容涉及包含修饰的的肺炎链球菌溶血素(PLY)多肽的免疫原性组合物。还提供核酸、由其编码的多肽、包含它们的组合物、使用所述核酸、多肽和组合物的方法。 

背景

肺炎链球菌是重要的病原体，引起侵袭性疾病如肺炎、脑膜炎和菌血症。即使在可免费获得有效的抗生素疗法的地区，肺炎链球菌肺炎导致的死亡率可高达住院患者的19％。在发展中国家，每年3百万以上不到5岁的儿童死于肺炎，其中肺炎链球菌是最常见的确定病原体。肺炎链球菌还导致没那么严重但非常普遍的感染如中耳炎和鼻窦炎，在发达国家，其对健康护理成本有巨大影响。中耳炎对幼童尤其重要，而鼻窦炎影响儿童和成人。 

目前，已批准的抗肺炎球菌疫苗以衍生自非常普遍的菌株的各种荚膜多糖抗原的制剂为基础。在世界上各个地区，最通常引起侵袭性肺炎球菌感染的血清型似乎稍有不同。在前免疫时代的北美，血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F是引起年龄≤5岁的儿童内的侵袭性疾病的7种最常见的血清型(Butler等人.J.Infect.Dis.171(4)：855-889(1995))。已有报道这些血清型是造成这些儿童内的70-88％侵袭性疾病的原因并占具有高水平青霉素耐药性的肺炎链球菌的100％。 

两类肺炎球菌疫苗正处于临床使用：23价肺炎球菌多糖疫苗(23-PPV)和7价肺炎球菌缀合疫苗(PCV7)(Siber等人.Pneumococcal Vaccines：The Impact of Conjugate Vaccine.Washington DC：ASM Press；2008)。23-PPV中的多糖抗原诱发T细胞非依赖性免疫应答，导致免疫性记忆差。此外，尽管23-PPV在成人和老人体内给予抵抗侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的60-80％保护，5年后免疫基本上衰退且在年龄≤2岁的儿童中它是低免疫原性的。在用PCV7(Prevnar，Wyeth Pharmaceuticals，Inc.)接种的幼童中观察到具有免疫性记忆的强T细胞应答。最近，在疫苗与相关生物产品方面，美国食品与药 品管理顾问委员会推荐批准Prevnar 13(PCV13，其包含PCV7的血清型和血清型1、3、5、6A、7F和19A)。还正在对包含缀合到载体蛋白的10种肺炎球菌血清型(1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)的多糖的十价疫苗(Synflorix，GSK)进行研究。 

尽管其巨大成功和重大公共健康影响，抗肺炎球菌缀合疫苗也有一些众所周知的缺点，包括缀合疫苗生产的复杂性，这提高了制造成本。然而，更重要的是：发现基于多糖的缀合疫苗仅保护抵抗表达该疫苗代表的特定荚膜型的细菌引起的感染。这是在例如拉丁美洲、亚洲和非洲等地区的问题，其中PCV7代表的血清型是使得侵袭性疾病比世界上其它地方少许多的原因(Black等人，In：Plotkin SA等人编辑，Vaccines，第5版.WB Saunders.第23章(2008)；Garcia等人，Rev.Panam.Salud.Publica.19(5)：340-8(2006)；Lagos，R.Pediatr.Infect.Dis.J.21(12)：1115-23(2002))。这种需求可通过目前正在开发和/或审批阶段的新一代缀合疫苗：10价和13价PCV疫苗(PCV-10和PCV-13)来满足。 

本领域技术人员理解地区性问题(例如，有限的血清型覆盖范围、用非疫苗血清型、荚膜转变、载体诱导抑制替代疾病的可能性及制造和供应限制)是在对全世界人口进行接种中出现的重要问题。已知肺炎球菌是抗原和克隆多样性的(Hanage等人，Infect.Immun.73(1)：431-5(2005))，其中单一肺炎球菌血清型通常包含许多基因分歧克隆体。已知肺炎链球菌蛋白在血清型之间是相当保守的且因此被考虑作为潜在疫苗。