[发明专利]具有缓冲的眼用离子电渗用体系和方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年12月31日提交的美国临时申请61/141,994和2009年5月22日提交的美国临时申请61/180,602的权益，它们各自的整个内容经此引用并入本文。

技术领域

本文所述的技术大致涉及经离子电渗跨过眼球表面经眼传送治疗物质的体系和方法。在一些实施方案中，该技术涉及在离子电渗过程中调节治疗物质的pH的缓冲体系和方法。

背景技术

眼用离子电渗是采用电源将带电和/或活性的分子从储器推进到哺乳动物，包括人类或动物，的眼内组织中。可通过阳极处的电推斥驱使带正电荷的离子进入眼组织，同时从阴极推斥带负电荷的离子。离子电渗应用的简易性和安全性包括相关化合物的增强的靶向输递，且不良副作用的减轻使离子电渗广泛应用于实验室、临床研究和商业用途。不同于眼注射（玻璃体内、眼球后和眼球周）和眼内植入，离子电渗是用于将相关化合物输递到眼睛的前和/或后隔室中的非侵入技术。离子电渗输递可用于获得等于或大于通过常规形式，如局部滴剂、软膏和凝胶实现的水平的眼内浓度和停留时间。

离子电渗已广泛用于皮肤用途，其中使用电流跨过患者皮肤传输治疗化合物。由于皮肤的相对较高阻抗，电流通常相对较低。因此，给药时间往往相对较长，例如大于1小时。在此类用途中，离子电渗可施用于带有含活性药物的粘合性贴剂的患者皮肤。

眼用离子电渗装置典型由耦合到分别被称作“有源”和“无源”电极的两个电极上的直流（DC）电场源构成。有源电极提供在供能时作用于含治疗组合物的电解质以跨过眼球表面传送一种或多种治疗物质的电动势，而无源电极充当返回电极并能经患者身体形成电路回路。在经由组织对电极施加电流时，经有源电极跨过组织传输相关化合物。化合物传输可归因于直接电场效应（例如电泳）、由溶液从阳极向阴极的总体体积流引起的间接电场效应（例如电渗）、电诱发的孔或传输路径形成（例如电穿孔）或上述任何的组合。目前已知的用于眼部给药的离子电渗装置和方法的实例可见于美国专利7,164,943；6,697,668；6,319,240；6,539,251；6,579,276；6,697,668和PCT公开WO 03/030989和WO 03/043689，它们各自经此引用并入本文。

但是，眼用离子电渗提出几种独特的挑战。例如，施加器必须依循眼球的球形几何。也就是说，与眼睛表面接触的施加器部分必须专门成形以将治疗物质损失减至最低和减轻不适。此外，由于眼睛的电阻抗相对低于表皮，可以在仍合理低的电流密度下实现较高电流。相应地，给药时间往往相对较短，通常远少于1小时。

发明内容

治疗物质的离子电渗传送可能导致不想要的pH变化，这会造成患者不适和在一些情况下，组织损伤。仍然需要在使治疗物质保持在适合最佳输递的最高电离态的同时在离子电渗过程中在生理学可接受的范围内调节治疗制剂的pH。此外，仍然需要在降低可能限制眼用离子电渗的使用的任何可能损伤（例如组织刺激或烧灼）的风险的同时改进治疗物质的输递效率。本技术涉及在改进输递效率和安全性的同时在离子电渗过程中调节治疗物质的pH的缓冲体系和方法。

在一个实施方案中，跨过和/或穿过眼球表面传送治疗物质的输递装置包括至少一个构造成存储治疗物质的离子电渗室。该装置还包括相对于所述至少一个离子电渗室安置的电极。该电极构造成提供在供能时跨过眼球表面传送存储在该离子电渗室内的至少一部分治疗物质的电动势。缓冲体系至少部分位于所述至少一个离子电渗室内。该缓冲体系构造成在治疗物质的离子电渗传送过程中在大约3至8的范围内调节治疗物质的pH和保持眼球表面处的pH。

在一个实施方案中，该缓冲体系可以是降低眼组织损伤风险的缓冲剂。该缓冲剂可以是离子交换树脂、聚合粒子、不可溶缓冲粒子、阳离子性粒子、阴离子性粒子和两性离子性粒子中的至少一种。该离子交换树脂可以是至少一种具有强酸、强碱、弱酸和弱碱中的至少一种的特性的离子交换材料。在一个实施方案中，该缓冲体系可进一步包括治疗物质。

在一个实施方案中，可以使pH保持在基本等于治疗物质的最高电离水平的水平以提高该治疗物质的传输效率。在另一实施方案中，该缓冲体系可以是导电的——能传导电极供应的电场。

在一个实施方案中，该缓冲体系可以是多孔材料、液体溶液、凝胶、填充床树脂、水凝胶薄膜和膜件中的至少一种。多孔材料可以是泡沫、织物、无纺材料和烧结材料中的至少一种。凝胶可以是水凝胶基质和气凝胶基质中的至少一种。膜可以是单层薄膜、多层薄膜、疏水（半透）膜件和不可透/实心膜件（membrane）中的至少一种。