[发明专利]用于光动力消毒的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于革兰氏阴性生物的光动力消毒的光敏剂组合物。更特别地，本发明涉及下述光敏剂组合物，其被用于光动力消毒时，由于光敏剂和一种或多种对羟基苯甲酸酯类之间的协同抗微生物作用而对特定的革兰氏阴性生物具有显著加强的抗微生物效力。

发明背景

光动力消毒(PDD)已被证实是有效的体外非抗生素抗微生物途径。PDD作为抗微生物处理形式的一个示例性优点是，由于其非特异性的杀菌机制，其典型地没有遭受可能影响抗生素使用的抗性问题。另一示例性优点是，PDD可以被用作局部外用处理，其可以被施用于持续的外用抗生素递送会造成问题的区域(例如口腔或鼻腔)中。出于这些原因以及其它原因，PDD很快成为细菌相关病况(例如牙周病)的治疗中一种有价值的工具。

基本上，PDD涉及使用光能来活化光敏剂组合物的一种或多种光敏剂，从而这些光敏剂能够随后与底物/靶标直接相互作用(I型反应)，或者能与分子氧相互作用，生产单线态氧和其它活性氧类别(II型反应)。这些反应主要通过脂质过氧化、膜损伤和细胞内组件的损伤，来介导微生物细胞的非特异性杀伤。为了用所述方法杀伤和/或减少微生物，典型地，将光敏剂内化进此类微生物的细胞外膜中，或使光敏剂与此类微生物的细胞外膜非常密切地接近，是人们期望的。

对羟基苯甲酸的酯通常被称作对羟基苯甲酸酯类(paraben)，它们是化妆品和药物配制物中最常用的防腐剂。它们提供了下述优点：广谱抗微生物活性、在宽pH范围内有效、低毒性和低致敏可能性。另外，这些化合物是相对无味、无色和高度稳定的。对羟基苯甲酸酯类典型地对真菌和革兰氏阳性细菌最为有效。对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯(甲基-4-羟基苯甲酸酯)和对羟基苯甲酸丙酯(丙基-4-羟基苯甲酸酯)的组合提供了比个别对羟基苯甲酸酯类更好的防腐活性和提高的溶解度，并且这些组合是商业产品中常用的。

对羟基苯甲酸酯类抗微生物作用的机制刚刚开始被全面了解，已提出了关于若干种过程的证据。Furr和Russell检测了Serratia marcescens被暴露于对羟基苯甲酸酯类时RNA的细胞内渗漏，表明细胞膜转运进程的破坏(见J.R.Furr and A.D.Russell，Factors influencing the activity of esters of p-hydroxybenzoic acid on Serratia marcescens，Microbios，1972)。Freese，et al.测定了：对羟基苯甲酸酯类受到膜转运和电子转运系统二者的干扰(见E.Freese，C.W.Sheu and E.Galliers，Function of lipophilic acids as antimicrobial food additives，Nature，1973，241：321-325)。

Eklund发现对羟基苯甲酸酯类消除了细胞质膜的pH改变，但是没有破坏质子动力势(proton motive force)的膜电势组分。他随后得出结论：质子动力势的中和以及随后的转运抑制可能不是唯一的抑制机制(见T.J.Eklund，The effect of sorbic acid and esters of p-hydroxybenzoic acid on the protonmotive force in Escherichia coli membrane vesicles，Gen Microbiol 1985，131：73-6)。

Panicker使用膜系统模型——二棕榈酰基磷脂酸跑囊(dipalmitoyl phosphatidic acid vesicles)进行的工作揭示了对羟基苯甲酸丙酯与脂质膜的浓度依赖性相互作用。在低浓度下，对羟基苯甲酸丙酯通过与细胞壁相互作用，允许朝向靶受体的被动跨膜扩散而改变膜功能。在高浓度下，对羟基苯甲酸丙酯与脂质组分相互作用，使得细胞壁更加坚硬。这进而改变了膜半渗透性并由此改变了膜功能(见L.Panicker，Effect of propyl paraben on the dipalmitoyl phosphatidic acid vesicles，J Colloid Interface Science，2007，311：407-416)。