[发明专利]3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚的合成

权利要求书

1.合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤：

a)使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，以获得衍生的盐，

b)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤a)获得的盐，以获得式(6)的中间体的纯化的盐；

c)将所述步骤a)的式(6)的中间体的盐或所述步骤b)的纯化的盐转化成式(10)的中间体，

d)将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐。

2.权利要求1的方法，其中所述用于将中间体(6)成盐和将如此获得的盐结晶的步骤a)和b)，在有机溶剂中、或在水与可与水混合的有机溶剂的混合物中执行。

3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是醇。

4.权利要求3的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。

5.权利要求2至4任一项的方法，其中当使用有机溶剂与水的混合物时，混合物中的水的量以体积计占10％至20％。

6.权利要求1至5任一项的方法，其中粗中间体(6)相对溶剂的量以重量/体积的百分数计在8％至15％之间变化。

7.权利要求1至6任一项的方法，其中所述二羧酸以相对于粗中间体(6)为化学计量或最多15％摩尔过量被使用。

8.权利要求1至7任一项的方法，其中所述二羧酸是富马酸或草酸。

9.权利要求1至8任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，将中间体(6)在异丙醇中的溶液在室温滴加到其中溶解有草酸或富马酸的异丙醇/水溶液中。

10.权利要求1至8任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，草酸或富马酸以固体形式被添加到中间体(6)在乙醇中的溶液中。

11.权利要求1至10任一项的方法，其中所述二羧酸是草酸，并且其中中间体(6)的草酸盐用水通过在加热下再溶解和再沉淀来进行重结晶。

12.权利要求11的方法，其中水相对于中间体(6)的用量以体积/重量计为约10∶1。

13.权利要求1至12任一项的方法，其中所述中间体(6)的纯化的盐，当通过HPLC方法测定时，具有大于或等于99％或大于或等于99.5％的纯度。

14.权利要求1至13任一项的方法，其中所述将按照步骤a)或步骤b)获得的中间体(6)的盐转化成所述中间体(10)的步骤c)，通过吲哚氮的酰化和如此获得的中间体随后与苯基乙烯基砜在存在三(邻-甲苯基)膦和催化剂Pd(Ac)₂的条件下进行Heck缩合来获得。

15.权利要求14的方法，其中所述中间体(6)的盐预先用碱性水溶液处理以便释放出中间体(6)的游离碱，并且其中所述中间体(6)的游离碱被分离、溶解在适合溶剂中并添加有机碱和酰化剂。

16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺或别的偶极非质子溶剂，所述酰化剂是乙酸酐，且所述碱是三乙胺，并且其中反应在超过70℃、或约100℃的温度进行足以获得游离碱中间体(6)向乙酰化产物基本上完全转化的一段时间，所述完全转化可以通过HPLC方法测定。

17.权利要求14至16任一项的方法，其中所述乙酰化中间体(6)被转化成草酸盐，并利用适合溶剂通过结晶和可能的重结晶进行纯化。

18.权利要求14至16任一项的方法，其中所述乙酰化中间体(6)不用分离而被直接添加到含有Pd(Ac)₂、三(邻-甲苯基)膦、苯基乙烯基砜和三乙胺的溶液中。

19.权利要求18的方法，其中所述反应试剂与中间体(6)的摩尔比，对于苯基乙烯基砜来说为约1∶1，对于三(邻-甲苯基)膦来说为约1∶10，对于Pd(Ac)₂来说为约0.5-0.8∶10。

20.权利要求18或19的方法，其中所述缩合反应在70℃至溶剂的沸点之间的温度进行足以使反应完成的数小时。