[发明专利]使用短乳杆菌醇脱氢酶通过酶促对映选择性还原来制备(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法

说明书

发明领域

本发明涉及对映体富集形式的3-羟丁基3-羟基丁酸酯的合成。

发明背景

酮体是当为了能量通过身体代谢脂肪酸时产生的化合物。酮体自身也可以用于能量。

促进血液中酮体水平的化合物的摄入可以导致各种临床益处，包括身体和认知能力的提高。如WO 2004/108740中所公开的，3-羟丁基3-羟基丁酸酯是可以作为食品添加剂给予的这样的化合物的实例。

3-羟丁基3-羟基丁酸酯在其结构中具有两个立体(stereogenic)中心，这意味着存在该化合物的四种不同的立体异构体：两个非对映异构体，两者都由一对对映异构体组成。公开的这种化合物的合成产生所有四种立体异构体的混合物，但是，在这四种中，(3R，3′R)异构体是(3R)-羟基丁酸酯最有效的前体(‘D-3-羟基丁酸酯′)，这是体内生物合成和利用的最重要的酮体成员。因此需要方便的生产对映体富集形式的这种化合物的方法。

除了WO 2004/108740中公开的一般途径之外，已经研发了各种合成方法用于生产所需的立体异构体。作为水准点，从聚[(3R)-羟基丁酸]的传统合成产生纯的产物，但涉及六个化学步骤。其他合成策略具有各种技术缺陷，包括低产量、不纯产物的产生或无法大规模实施。

发明概述

本发明设计了(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的合成途径，其是简短的并且能够以制造规模来运行。因此，本发明提供了生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：使以下式(II)、(III)或(IV)的化合物接受对映选择性还原：

更常见地，该方法包括将如上限定的式(II)或(III)的化合物接受对映选择性还原。

本发明进一步提供了生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：

(a)用式(VI)的双烯酮处理式(V)的4-羟基丁-2-酮，以产生式(II)的化合物：和

(b)使式(II)的化合物接受对映选择性还原。

再进一步，本发明提供了用于生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：

(a)在酯交换试剂的存在下，用式(IX)的2，2，6-三甲基-4H-1，3-二英-4-酮处理式(V)的4-羟基丁-2-酮，以产生式(II)的化合物：和

(b)将式(II)的化合物接受对映选择性还原。

再进一步，本发明提供了用于生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：

(a)用式(X)的化合物处理式(V)的4-羟基丁-2-酮，以产生式(II)的化合物：

式(X)中R是卤素或-OR¹，其中R¹选自氢、未取代或取代的C_1-6烷基和-C(O)R²，其中R²是未取代或取代的C_1-6烷基或-alk-C(O)R³，其中alk是未取代或取代的C_1-4亚烷基并且R³是未取代或取代的C_1-4烷基，

当R是-OR¹并且R¹是氢时在酯化试剂的存在下进行，或当R是-OR¹并且R¹是未取代或取代的C_1-6烷基时，在酯交换试剂的存在下进行。

和

(b)使式(II)的化合物接受对映选择性还原。

再进一步，本发明提供了用于生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：

(a)用式(VI)的双烯酮处理式(VII)的(R)-1，3-丁二醇，并且从所得到的酰化产物的混合物中分离出式(III)的化合物，和

(b)使式(III)的化合物接受对映选择性还原。

再进一步，本发明提供了用于生产式(I)的(3R)-羟丁基(3R)-羟基丁酸酯的方法：

该方法包括：