[发明专利]用于医学和兽医学的眼科药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，特别是制备和使用药用组合物(眼用制剂)，其含有线粒体靶向抗氧化剂，和一系列辅料物质，在人和动物体能有效治疗眼科疾病。

背景技术

因为氧化应激性是各种不同眼科病理学发展的关键因素之一，所以天然和合成的抗氧化剂广泛用于医学领域，用于治疗和预防眼部疾病。

线粒体靶向抗氧化剂可通过线粒体电子传递链的酶作用在体内减少和被氧化，其是迄今为止已知的最有效的抗氧化剂之一(参见Skualchev V.P.(2005)，IUBMB Life.，57：305-10；Skulachev V.P.(2007)Biochemistry(Mosc).72：1385-96；Antonenko Yu.N.et.al(2008)，Biochemistry(Mosc).，73：1273-87)。

然而，所述的线粒体靶向抗氧化剂具有一些特性，使它们在应用时比较复杂。其复杂的抗氧化剂效能依赖于其剂量(在线粒体内的最终浓度)是其主要的特性。在特定的浓度下，这些物质能够成为最强的促氧化剂，能够在线粒体中制造大量的活性氧种类(参见Antonenko Yu.N.et.al(2008)，Biochemistry(Mosc).，73：1273-87；Doughan A.K.and Dikalov S.I.(2007)，Antioxid Redox Signal.9：1825-36)。

用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1治疗眼部疾病的可能性在一些文章中披露，例如在申请WO 2008048134中，更详细的在文章Neroev et al.，(2008)Biochemistry(Mosc).，73：1317-28中。这些文章中报导了使用SkQ1水性溶液治疗一些眼部疾病的数据。但同时，在该发明的背景中(包括所述的资料)，并没有披露含有线粒体靶向抗氧化剂的药物组合物，以及其能够用于治疗眼部疾病的应用。线粒体靶向抗氧化剂其不寻常的物理化学性质使得该组合物是非显而易见的。例如，一些物质常规用于部分制剂-滴眼液，加速了SkQ1的降解(参见实验例)。SkQ1不可逆地在含有滴眼液的管壁(管瓶)表面吸附的能力已 被检测出了。这导致了强烈的不可控制的组合物中活性成分浓度的变化，由于这个原因，会完全改变组合物的效果(事实上所得结果和预期的几乎完全相反)。

发明详述

本发明涉及一钟药物组合物(滴眼剂)，能够提供有效的线粒体抗氧化剂，用于治疗人和动物的眼部疾病。

一般地，滴眼剂组合物是含有以下组分的溶液(通式1)：

组分A1-线粒体-靶向抗氧化剂

组分A2-pH缓冲剂

组分A3-线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂

组分A4-延长剂(增稠剂)

组分A5-等渗组分

组分A6-防腐剂

滴眼剂可任选含有一种或多种附加活性成分(组分A7)

其中所述组分是：

组分A1：化合物含有靶向部分、连接基团和抗氧化剂。这些化合物的化学结构通式为以下结构(I)：

其中A为效应基团-任选具有以下结构的抗氧化剂：

和/或它们的还原形式，

其中m是1至3的整数；每个Y独立选自低级烷基、低级烷氧基；或者两个相邻的Y基团与和它们相连的碳原子一起形成如下结构：

和/或它们的还原形式，

其中R1和R2可以相同或不同，并且每个为独立的低级烷基或低级烷氧基；

L-连接基团，包括：

a)、直链或支链的烃，可以任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；

b)、天然异戊二烯链；

n是1至40的整数，优选2至15的整数，特别优选5至11的整数；

B-靶向基团，包括：

a)、Skulachev离子Sk；

Sk⁺Z”

其中Sk-亲脂性阳离子，Z-药物可接受的阴离子；

b)、带电的疏水性肽，含有2-20个氨基酸残基，

及其溶剂化物、盐、异构体或前体药物，

优选用作组分A1的化合物之一是SkQ1-溴化物：

和/或它们的还原形式；和Br^-一样，其它任何药学可接受的阴离子都可以选择作为阴离子，例如Cl^-、SO₄^2-等；