[发明专利]罗苏伐他汀锌盐的晶型I

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的结晶锌盐。

式(I I)的化合物(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸

以国际非专利药品名称罗苏伐他汀已知并作为药学活性成分用于药物，用于治疗脂类代谢异常。罗苏伐他汀通过抑制存在于肝脏中的2-甲基-戊二酰辅酶A还原酶发挥其活性，由此降低肝脏中胆甾醇生物合成速率和血液中的胆甾醇浓度。罗苏伐他汀，主要以其盐形式，可用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。

本发明的主题是(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐的晶型I，其制备方法及其用于制备药物的用途。

背景技术

式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)在本领域中是已知的。罗苏伐他汀第一次在欧洲专利No.521471中作为其游离酸和一些可药用盐的形式公开，例如式(III)的钙盐

和铵盐。公布的国际专利申请WO01/060804公开了罗苏伐他汀的晶体锂盐、镁盐，以及该化合物与某些胺类形成的晶体盐。在公布的国际专利申请WO2005023779、WO2006079611和WO2008036286中，公开了式(III)的罗苏伐他汀钙的几种不同的结晶水合物形式。国际专利申请WO2005051921和WO2008038132涉及罗苏伐他汀与胺类或二胺类形成的另外的盐。国际专利申请WO2005077917公开了无定形的罗苏伐他汀镁盐。公布的国际专利申请WO2007086082公开了无定形的和晶体的钾盐及其制备方法。

式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在匈牙利专利申请P0600293和相应的国际专利申请WO2007119085中第一次公开。匈牙利专利申请P070667和相应的公布的国际专利申请WO2009047577涉及另外的用于制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其中将式(II)的罗苏伐他汀、其钠盐、其烷基酯、罗苏伐他汀内酯或罗苏伐他汀缩酮酯用作起始原料。

在国际专利申请WO2008015563中公开了用于制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的方法，包括将罗苏伐他汀叔丁胺盐转化为罗苏伐他汀钠盐并通过使所述罗苏伐他汀钠盐与锌离子反应产生锌盐并将产物从水溶液过滤。

匈牙利专利申请P0900019涉及另外的式(I)的罗苏伐他汀锌盐的制备方法，其中从罗苏伐他汀的叔丁胺盐开始直接制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐并将所述产物从有机溶剂分离。

通过匈牙利专利申请P0600293、P070667和P0900019的方法或通过国际专利申请WO2008015563公开的方法获得的式(I)的罗苏伐他汀锌盐是无定形的形态。本领域中尚不知道式(I)的罗苏伐他汀锌盐的晶型。

用于药学产品的药学活性成分的质量是由健康管理部门规定的严格标准来决定的。这些标准中的一些涉及活性成分的化学纯度和稳定性。另一些标准涉及药物产品的质量和稳定性。这些标准在药典中阐明并公布。发布上市授权的一个基础条件是符合药学活性成分以及药物的质量要求。

在使用罗苏伐他汀制备药物的过程中，需要获得高纯度的、化学上稳定的并且在制备药物产品过程中可以容易地操作的药学活性成分。

最近，制药工业出现了对于获得化学纯和形态纯形式的药学活性成分的可重现制备方法的明确需求。获得均质固态的药学活性成分是满足工业制备最终剂型的必要条件的前提。公知的事实是同一活性成分的不同形态的固体形式可能在溶解速率、生物利用度和化学稳定性方面表现出显著差异。从工业化学和制药工艺学的观点，重要的是，活性成分的不同固体形式可在工艺操作方面具有显著不同的性质，例如，过滤或干燥的速率、溶解度、压片期间的性能。上述的性质对于工业制备工艺的效率、经济性、重现性和复杂性有直接影响，并且同时得到形态学均匀的产品。

得到普遍接受的是，与无定形相比较，药学活性成分的晶型具有提高的化学稳定性。由于最终剂型在制备和储存期间的不同分解过程，这一性能具有普遍的重要性。因此，药物产品制备者在药物开发过程中喜欢使用活性成分的晶型。