[发明专利]基于定向于线粒体的抗氧化剂的药物物质

说明书

发明领域

本发明涉及制药和药物领域，特别涉及基于定向于线粒体的化合物的药物物质的生产和应用。

发明背景

迄今为止公布的数据清楚地显示一类新的生物活性物质－基于‘斯库拉切夫-离子(Skulachev-ion)’(Green D.E.创造的术语：“The electromechanochemical model for energy coupling in mitochondria”，1974，Biochem.Biophys.Acta.，346：27-78)的定向于线粒体的抗氧化剂(MAA)的良好的药物前景(参见Skulachev V.P.(2005)，IUBMB Life.，57:305-10；Skulachev V.P.(2007)Biochemistry(Mosc).，72:1385-96；Antonenko Yu.N.等人(2008)，Biochemistry(Mosc).,73:1273-87，Skulachev V.P.等人(2009)，Biochim Biophys Acta.，1787:437-61，Smith R.A.等人(2008)，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1147:105-11；另外参见WO2007046729，WO2009005386，US6331532，EP1047701，EP1534720)。

上述举出的来源公开了MAA在实验室条件下-体外或在动物模型中的研究结果。然而，为了将任意的化合物用作活性药物成分(所谓的药物物质)，该化合物必须满足一定的要求，即：

1.与相应文件、药典专著中概括的国家管理要求完全一致。主要的要求有：可靠性、杂质含量、重金属含量、含水量、残留有机溶剂含量、无菌性、化合物的定量测定方法、包装、标记和运输方法。

2.管理文件中列举的化合物的特征和药物活性必须保持在规定的贮存期限时间过程中的规定的限度内。

对指向杂质总含量和单一杂质含量应特别注意。特别地，不能被分别鉴定和完全表征的单一杂质不应构成杂质总含量的绝大部分比例(在大部分情况中-超过1%)。

MAA作为药物物质的实际应用的另一个显著困难在于如下事实：在本发明涉及MAA的描述中(参见上文)，已经公开了大量请求保护为定向于线粒体的抗氧化剂的化合物。然而，实验结果(例如，参见Antonenko Yu.N.等人(2008)，Biochemistry(Mosc).,73：1273-87)包括临床试验显示所公开的定向于线粒体的化合物具有不同的(有时甚至是相反的)生物活性。在这方面，开发设计具有适合于化合物特定应用的充分确定的、预定的特性的生物活性物质的方法仍然具有紧迫性。另外紧迫的是预测基于斯库拉切夫-离子的MAA的特性和生物活性(首先－临床活性)。

定义

药物物质－为作为药物制剂成分并且满足药典要求的应用制备的物质。

斯库拉切夫-离子－能够通过线粒体膜透入的亲脂性阳离子和阴离子。

定向于线粒体的抗氧化剂(MAA)－可以靶向地蓄积入线粒体并且具有抗氧化活性的化合物。

本发明的描述

本发明的方面如下：

I.本发明致力于生产基于定向于线粒体的抗氧化剂(MAA)的药物物质、最佳地相当于相关临床任务的特定MAA的设计和筛选。特别地，本发明涉及MAA化合物，其包含通过连接基与亲脂性阳离子(‘斯库拉切夫-离子’)连接的抗氧化剂。这些MAA可以描述为如下所示的式(I)：

式(I):如下结构的化合物

其中A是效应物部分；L－连接基，n－1至20的整数；B－将化合物靶向递送入线粒体的靶向基团；

其中A可以是式(II)的抗氧化剂

和/或其还原形式

其中m－1至3的整数；Y－选自低级烷基或低级烷氧基的相同或不同的取代基；或两个邻位的Y彼此连接，使得它们形成结构(III):

和/或其还原形式

其中R₁和R₂是选自低级烷基或低级烷氧基的相同或不同的取代基；

L－连接基，包含：

a)任选包含一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键的直链或支链烃链；且其任选被一个或多个优选选自烷基、烷氧基、卤素、酮基、氨基的取代基取代；

b)或天然异戊二烯链;

B－靶向基团，包含：