[发明专利]用于治疗多发性硬化的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及寡肽和融合蛋白及其在多发性硬化的进展过程中参与MBP的结合和催化性降解的表位特异性抗MBP自身抗体(ESAMBPCAA)的失活中的用途。本发明也涉及包含所述寡肽、所述寡肽的组合物和由上述寡肽组成的融合蛋白的药物组合物及其用于治疗多发性硬化的用途。

背景技术

多发性硬化(下文缩写为MS)是具有多项病理生理学和临床表现和非常复杂病因学的人中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病(Hafler等，2004.J.Clin.Invest.113：788-794；Kornek等，2003.Brain Res.Bull.61：321-326.)。人类中所述疾病的进展导致髓鞘破坏从而最终影响神经传导电脉冲的能力(Schwartz，R.S.，1993，在Fundamental Immunology，ed.Paul，W.E.(Raven，纽约)中，第1033-1097页)。

设想了病毒拟态假说以解释这个病理学的起始(Merkler等，2006.J.Clin.Invest 116：1254-1263.)。然而，目前还没有明确确定所述疾病的真正发生机理(Hohlfeld等，2004.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(Suppl.2)：14599-14606)。

已经证实MS患者中一些增殖T细胞针对MBP(Allegretto等，Science，247，718-721，1990)并且人T细胞可以识别MBP分子上的多个表位(Richert等，J.Neuroimmun 23，55-66，1989)。MBP也显示出能够活化一些T细胞而没有抗原提呈细胞参与(Altman等，Eur.J.Immun.17，1635-1640，1987)。

尽管免疫T细胞参与人和所述疾病的实验动物模型中MS的发展和进展的证据被强烈和普遍接受，但是特异B细胞反应对髓鞘破坏的贡献的研究还较少(Klawiter等，2007.Curr.Neurol.Neurosci.Rep.7：231-238.；Nikbin等，2007.Int Rev.Neurobiol.79：13-42.)。

充分的数据表明大部分MS病例表征为血液中存在针对MBP成分的自身抗体(Reindl等，1999，Brain，122，2047-2056；Genain等，1999，Nat.Med.5，170-175)。而且，高分辨率显微分析在人MS和绒猴MS样疾病中的脱髓鞘斑区域检测到髓鞘特异性自身抗体，表明其对脱髓鞘破坏的直接贡献(Genain等，1999，Nat.Med.5，170-175)。虽然在MS发病机理中自身抗体的作用的机制还是未知的，但是MBP和髓鞘少突细胞糖蛋白(MOG)抗体被提议为用于MS临床预后的生物标记物(Berger等，2003，N.Engl.J.Med.349，139-145.10)。在作为MS动物模型的诱导的实验性过敏性脑脊髓炎的小鼠中发现类似的免疫球蛋白(Fritz等，1983，J.Immunol.130，191-194.)。在MS活性形式的患者的脑脊液(CSF)中观察到MBP自身抗体滴度增加(Warren等，Ann Neurol 209：20-25，1986)。临床上，MS表征为疾病活动阶段如急性复发或慢性进展，以及临床缓解阶段。活动期MS与鞘内出现MBP自身抗体的增加水平相关(Warren等，Ann Neurol 209：20-25，1986；Catz等，Can J Neurol Sci 13：21-24，1986)。这些抗体在急性复发期间主要以游离(F)形式出现，而在疾病潜伏进展时主要以结合(B)形式出现(Warren等，Ann Neurol 209：20-25，1986)。使用选择性针对和去除CD20+B淋巴细胞的利妥昔单抗治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)患者在一定程度上是安全和有效的(Stüve，O.等，Long-term B-lymphocyte depletion with rituximab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis.，Arch Neurol.2009年2月；66(2)：259-61)。

根据现有科学背景，近十年期间已经发展了使用完全MBP分子和MBP蛋白及其片段的多个肽代表片段和同系物的免疫调节治疗MS的方法。众所周知，人MBP由170个氨基酸组成。在科学和专利文献中，根据MBP片段的第一个氨基酸残基和从C末端数的最后一个氨基酸残基在全长MBP序列(SEQ ID NO：1)中的位置对MBP片段标记。