[发明专利]作为针对麻疹和疟疾传染病的二价疫苗有用的重组体麻疹病毒

说明书

技术领域

本发明涉及具有针对麻疹和疟疾传染病的疫苗作用的重组体麻疹病毒、含有其的疫苗及由其得到的抗血清。

背景技术

疟疾是由原生动物门孢子虫纲(Sporozoea)疟原虫属的疟原虫(Plasmodium)引起的传染性疾病。世界卫生组织(WHO)将疟疾与艾滋、结核一起列为三大传染病。以热带、亚热带为中心，每年有3亿～5亿人发病，100万～300万人死亡。其中的90％以上发生在撒哈拉沙漠以南的非洲，在世界100个国家以上流行，据说世界人口的40％(23亿人)面临感染的危机。据报道在亚洲的中国南部、菲律宾、越南、老挝、泰国、柬埔寨、缅甸、印度尼西亚、马来西亚等也有发生。近年来，随着全球变暖，疟疾的感染地域扩大。此外，还存在在疟疾的流行地感染而回国后发病的例子增多的问题。

在寄生虫中，疟原虫的特征也是寄生在其他动物的细胞内，其宿主为脊椎动物中的爬虫类、鸟类、哺乳类，不寄生在鱼类、两栖类中。使人体感染的疟原虫有1)恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、2)间日疟原虫(Plasmodium vivax)、3)卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、4)三日疟原虫(Plasmosium malariae)四种，恶性疟原虫占感染的大半，致死率最高。

在人体中的感染通过疟蚊(Anopheles)来传播，因疟原虫的寄生而发生。症状呈现为高热、头痛、关节痛，若不接受适当的治疗，症状会加重，陷入昏睡，结果有时导致死亡。

作为疟疾对策，至今为止尝试了1)利用杀虫剂的疟蚊对策、2)利用药剂的预防/治疗等，但是由于杀虫剂耐性疟蚊的出现、疟原虫的耐药性，目前还未找到有效的方法。此外，很早以来进行了针对疟疾的疫苗的开发，但尚未开发出有效的疫苗。

疟原虫以蚊为媒介，从考究疫苗的方面出发，有必要理解疟疾的生活史。即为以下四个阶段：1)被疟原虫感染了的雌疟蚊刺咬人体，在血管内注入疟原虫(孢子体)的时期(数分钟)；2)疟原虫侵入肝脏中，在肝细胞中增殖的时期(1～2周)；3)使肝细胞破裂，裂殖子被释放到血中，侵入红血球，再度增殖，新生的原虫侵入更多的红血球的时期(重复该循环)；4)在疟蚊从该患者吸血时，原虫在蚊的胃壁上增殖，在该蚊吸取别人的血时与唾液一起注入的时期(10～14日)。在考虑用来对人体抑制疟疾的增殖并促进治愈的疫苗时，以上述中的1)～3)为对象。

此外，各阶段的免疫反应不得不考虑：1)中和抗体、2)细胞性免疫、3)防止进入红血球的抗体。基于这样的疟原虫的生活史的各个阶段，提出了抗子孢子疫苗、抗裂殖子疫苗等，但是由于疟原虫的回避人体免疫系统的巧妙的结构，任一种疫苗也未发挥出实际的防止疟疾感染的效果。

在迄今提出的疫苗中，有鉴定疟疾的各种抗原表位并使用了它们的肽的疫苗、含有编码该肽的DNA的DNA疫苗，两者的预防效果都不太高。此外，关于DNA疫苗，存在以下等缺点：有可能会因抗DNA抗体的诱导而引发自免疫疾病，从而导致抗原永久表达。

另一方面，麻疹是迄今为止在一般的幼儿期疾病中最常见的疾病。临床的特征为：在发热、鼻伤风、结膜炎等前驱症状之后，在头部出现发疹，接着扩散到胸部、躯干、四肢。常常引发中耳炎、格鲁布性喉炎、支气管炎、支气管肺炎等并发症。在低营养的幼儿因麻疹而死亡的情况下，通常死因为细菌性肺炎。但是，最危险的麻疹并发症是急性感染性脑病，其以每1,000例麻疹病例有1例的比例发生，死亡率约达15％，在众多的病例中即使免除了死亡的风险也会终身留有神经系统后遗症。

在预防接种不太盛行的国家，每2、3年反复大规模的流行，主要多发在晚秋至春天。1963年麻疹疫苗在美国得到认可，在这之前每2、3年反复大规模的流行，据报道在大规模的流行的年份年间有50万人的麻疹患者并有约500人因麻疹而死亡。1963年以后麻疹患者的报道锐减，也不会每2、3年出现大规模的流行，据报道在1983年缩减到年间有1497人的麻疹患者。

但是，在发展中国家，出生后1年以内的幼儿麻疹的死亡率高，世界卫生组织(WHO)将预防接种列入最优先事项并以扩大预防接种的一部分的形式加以实施。与先进国家的情况相比，在这些地域上来自母体的抗体的降低也更快，幼儿从很早起就对麻疹呈敏感性，因此低营养的幼儿的麻疹的死亡是幼儿的死亡的主要原因之一。