[发明专利]含有20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇的固体分散体

说明书

技术领域

本发明涉及含有20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇的固体分散体。

背景技术

20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇是由肠内微生物产生的人参皂苷代谢物，并且是具有巨大抗癌作用的物质。

目前，癌症治疗中使用的大部分抗癌药物是化疗剂，其干预多种代谢途径并直接作用于DNA以抑制DNA复制，转录和翻译，从而阻止核酸前体的合成并控制细胞分裂，由此展示抗癌活性，即对癌细胞的细胞毒性。然而，这些化疗剂对正常细胞和癌细胞都具有毒性。因此，这些化疗剂对非目标细胞，诸如正常细胞产生有害的副作用。尽管这些化疗剂对快速增殖癌细胞的毒性强于对正常细胞的毒性，但是它们可以对人体引起不利的副作用，因为新细胞在人体内活跃生长。由于骨髓、毛囊、胃和肠的内皮细胞等(其中细胞增殖活跃发生)极大地受到这些化疗剂的影响，所以这些化疗剂对由经历药物治疗的患者的骨髓制备的免疫相关细胞引起有害的副作用。即，副作用，诸如细菌感染、自然出血、脱发、恶心、呕吐等，由免疫相关白细胞减少、血凝相关红细胞、白细胞和血小板减少等引起。

为了解决化疗剂的副作用，已经开发了多种抗癌药。在这些抗癌药中，最积极地开发自然物质来源的抗癌药。

作为人参皂苷的代谢物的20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇是这样的自然物质来源的抗癌药之一，并且已知具有很少的副作用并具有等于或高于常规抗癌药的药效。韩国专利注册号0164266和0178863(专利权人：Ilhwa Co.，Ltd.)公开了20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇的抗癌应用和制备20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇的方法。此外，韩国专利注册号10-0412218(专利权人：Ilhwa Co.，Ltd.)公开了20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇被简要地命名为“IH-901”。

人参皂苷，作为人参中的重要活性物质，起增加胆固醇代谢，加速血清蛋白合成，提高免疫性和激活抗炎性的作用。人参皂苷(Rb1、Rb2、Rc等)由人体肠内的微生物转化为20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇(下文，称为“IH-901”)。IH-901的功能是通过控制肿瘤形成和染色体异常来阻止癌细胞侵入人体并抑制癌细胞转移。

然而，当口服给药IH-901时，IH-901的生物利用率非常低(3.5％)[参考与β-环糊精复合的新型人参皂角苷肠内代谢物(IH901)的物化特征和生物利用率(physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin(IH901)complexed with β-cyclodextrin)，国际药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)2006，316，29-36]，并且因此无法预期在其口服给药后抗癌作用得到充分展示。其原因在于：由于该药物的水溶解性差，所以在其被口服给药后该药物的溶解率低。为了解决这样的问题，已经进行了提高该药物在水中的溶解度及其洗脱率的研究。

论文“IH-901，即人参皂角苷的新型肠内代谢物在水溶液中的溶解(Solubilization of IH-901，a Novel Intestinal Metabolite of Ginseng Saponin，in Aqueous Solution)”，(药学研究杂志(Journal of Pharmaceutical Investigation)，2004，34，385-391)报告当使用作为典型增溶剂的助溶剂(乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400或甘油)，表面活性剂(聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407)，或包合物形成试剂(羟丙基-β-环糊精)以提高溶解性差的IH-901在水中的溶解度时，IH-901在包含40％助溶剂和10％表面活性剂或包合物形成试剂(羟丙基-β-环糊精)的水溶液中的溶解度为10mg/ml以下。该结果可能不是口服剂型所需的充足溶解度。