[发明专利]格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。

背景技术

格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C.DeBoer，et al.；Geldanamycin，a new antibiotic：J.Antibiot.，1970，23(9)，442-447]，其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M.Muroi，et al.；The structuresof macbecin I and II：Tetrahedron，1981，37，pp.1123-1131]、文献[R.C.Schnur，et al.；Inhibition of the oncogene product p185^erbB-2 in vitro andin vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives：J.Med.Chem.，1995，38，3806-3812]、文献[M.Bendin，et al.；Geldanamycin，aninhibitor of the chaperone activity of HS90，inducesMAPK-independent cell cycle arrest：Int.J.Cancer，2004，109，643-652]、文献[Z.-Q.Tian et al.；Synthesis and biological activities ofnovel 17-aminogeldanamycin derivatives：Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5317-5329]以及文献[J.-Y.L.Brazidec，et al.； Synthesis and biologicalevaluation of a new class of geldanamycin derivatives as potentinhibitors of

本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，从迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。

发明内容

本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。

本发明人通过刻苦的努力，发现了选自下述式(1)-(14)所示的一类具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物：

式(1)

式(2)

式(3)

式(4)

式(5)

式(6)

式(7)

式(8)

式(9)

式(10)

式(11)

式(12)

式(13)

式(14)

在本发明中，为了描述简便，将下述分子式(15)所述结构定义为GA，即

(式15)

在本发明中所述的修饰都是在式(15)中的17位进行的。

本发明还提供了合成式(1)-(14)所示格尔德霉素衍生物的方法。

所述分离纯化包括利用本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法，如液液萃取、柱层析、薄层层析及重结晶等。

本发明中的术语“药学上可接受的盐”可以是药用无机或有机盐。本发明式I中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明式I中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。

本发明的式I化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗。

本发明化合物可单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。