[发明专利]低结晶水头孢曲松钠晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及低结晶水的头孢曲松钠晶体及其制备方法。

背景技术

头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)，又名头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、头孢菌素等，化学名为：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。头孢曲松钠为半合成的长效、广谱第三代头孢菌素，作用机理与青霉素相似。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，水溶液因浓度不同而显黄色至琥珀色。

头孢曲松钠主要通过抑制细胞壁的合成而发挥杀菌作用，其抗菌谱比较广泛，对革兰阳性菌有中度抗菌作用，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用，主要敏感菌有金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、沙雷杆菌、各型变形杆菌、枸橼酸杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、消化球菌、梭状芽孢杆菌等。与其它第三代头孢菌素相比，头孢曲松钠具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β～内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、支气管炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。自上市以来，头孢曲松钠在临床得到大量的应用，近年来，一直位居医院用药排行榜前列。

现有的头孢曲松钠制备工艺通常是由氮气保护，在二氯甲烷溶媒中，由7-ACT(化学名称：7-氨基头孢三嗪)和AE-活性酯(化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在缩合剂三乙胺中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入乙酸钠、异辛酸那或碳酸氢钠等成盐剂进行成盐反应，获得结晶为头孢曲松钠粗盐。将粗盐溶于水，经过除菌、脱色处理后，再通过溶析、结晶、分离、提纯得到头孢曲松钠产品。在头孢曲松钠生产的最后一步即精制提纯过程中，目前多采用水作溶剂，以丙酮作溶析剂，进行结晶，生产出一分子含有3.5分子结晶水的头孢曲松钠晶体。

结晶水的存在对头孢曲松钠产品的稳定性有着重要的影响，含有3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体使头孢曲松钠在贮存过程中容易发生降解反应，产生降解产物，影响头孢曲松的质量，最终影响头孢曲松的安全性和有效性。因此，去除或减少头孢曲松钠晶体中的结晶水对于产品的稳定性和最终的临床疗效都具有非常重要的意义，但目前还没有相关的专利或文献报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中含有3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体易降解的缺陷，提供低结晶水的头孢曲松钠晶体，其分子式如下所示：

其中，1.5≤n≤2.5。

所述低结晶水头孢曲松钠晶体中结晶水含量为4.1wt％～7.0wt％。

本发明还具体提供低结晶水头孢曲松钠晶体，所述晶体中结晶水的个数n为1.5、2或2.5。

本发明还提供所述低结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：将头孢曲松钠盐与含水量大于15％的溶剂按重量比1∶1～20混合，在5～80℃养晶10分钟至2小时；

步骤2：在步骤1的溶液中加入5～20重量份的溶析剂，所述溶析剂为为含氧脂肪烃衍生物中的一种或其两种以上混合物，过滤，取沉淀用洗涤剂洗涤，所述洗涤剂为含氧脂肪烃衍生物的一种或两种以上的混合物，在真空条件下10～100℃干燥0.5～6小时，得到头孢曲松钠粗晶体；

步骤3：在步骤2所得头孢曲松钠粗晶体加入1～25重量份的带水剂，回流0.5～8小时后，在真空条件下干燥，干燥时间0.5～6小时，干燥温度40～160℃。

步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一种或其两种以上的混合物；优选含水量为20wt％-50wt％的乙醇。

步骤2所述含氧脂肪烃衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮类；所述脂肪酸优选甲酸或乙酸；所述脂肪醇优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。

步骤2所述溶析剂和洗涤剂更优选为乙醇与异丙醇的混合物、丙酮与乙醇的混合物或丁醇与丙酮的混合物，混合物中两种物质重量比为1～20∶1～20，优选1～10∶1～10。

步骤3所述带水剂为乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种。