[发明专利]白细胞介素-10抗体

说明书

本申请是申请日为2004年11月9日的中国专利申请200480040148.2“白细胞介素-10抗体”的分案申请。 

本申请要求于2003年11月10日提交的美国临时专利申请No.60/518,999的利益，通过引用将它完全地合并在此。 

技术领域

本发明一般地涉及白细胞介素-10(IL-10)特异性抗体和其用途。更具体地，本发明涉及人源化的抗体，其识别人类IL-10并调整其活性，特别是在自体免疫失调中。 

背景技术

最初被称为细胞因子合成抑制因子或CSIF的白细胞介素-10(IL-10)是造血细胞、特别是免疫细胞的有效的免疫调节物。一些细胞，例如活化的Th2细胞、B细胞、角质形成细胞、单核细胞和巨噬细胞产生IL-10。参见，例如，Moore等，Anne.Rev.Immunol.11：165(1993)。IL-10抑制许多细胞，包括T细胞、单核细胞和巨噬细胞的活化和效应物功能。特别地，IL-10抑制细胞，例如Th1细胞、天然杀伤细胞、单核细胞和巨噬细胞的细胞因子合成，包括IL-1、IFN-γ和TNF的合成。参见，例如，Fiorentino等，J.Exp.Med.，170：2081-2095(1989)；Fiorentino等，J.Immunol.146：3444(1991)；Hsu等，Int.Immunol.4：563(1992)；Hsu等，Int.Immunol.4：563(1992)；D′Andrea等，J.Exp.Med.178：1041(1993)；de Waal Malefyt等，J.Exp.Med. 174：915(1991)；Fiorentino等，J.Immunol.147：3815(1991)。 

多种病原体，特别是细胞内病原体，引起IL-10产生来减慢或完全地停止由免疫反应有效地去除病原体。Moore等，Annu.Rev.Immunol.11：165(1993)。例如，在来自患有HIV、麻疯病或肺结核的患者的血液淋巴细胞中，当用病原体攻击时，外周血淋巴细胞在体外一般是无变应性的或非响应性的。然而，在这些当中IL-10的中和作用表明活性的效应物应答，即，Th1反应性存在于这些细胞中。因而， 相信IL-10被病原体有效地利用来促进其传染性状态。 

IL-10还与体内自身免疫相关。自身免疫由靶向正常组织的自身抗体、自身反应性T细胞或它们的某些组合的发展引起。自身免疫性疾病的一个实例是全身性红斑狼疮(SLE)，一种慢性风湿性疾病，在其中全身的结缔组织都成为炎性的。自身抗体攻击正常的身体组织，好象正常的身体组织是外部侵入的，引起特征性的炎症。虽然还不完全了解准确的原因，研究人员相信它兼备遗传性和环境性的因素。特别地，B细胞超活动性和各种自身抗体的存在是SLE的特征。一般地，与双链DNA反应的IgG自身抗体(IgG抗dsDNA abs)在SLE患者中升高了。60到70％之间的SLE患者产生IgG抗dsDNA abs，其中一些是有肾脏毒性的。SLE在女性中比在男性中高发十倍，具有的症状从面部的皮疹到致残性和潜在危急生命的器官功能障碍。它可以在任何年龄发作，但最常见的是在年轻成年人中。 

大量的研究证明了IL-10在与SLE相关的病理过程中的作用。例如，尽管IL-10一般不由未受适当刺激的细胞产生，但是来自SLE患者的B细胞和巨噬细胞在体外都自然地产生高水平的IL-10。Llorente等，Arthritis Rheum.40：249-60(1997)。在几项研究中，研究人员证明了IL-10血清水平和疾病活动性之间的相关性。此外，体内和体外研究都表明，阻断IL-10产生可以减轻SLE的临床表现。参见，例如，Gonzalez-Amaro等，J.Autoimmunity 11：395-402(1998)。