[发明专利]头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，特别涉及了头孢类抗生素头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法。

背景技术

头孢匹胺(cefpiramide)是日本住友和山之内共同研发的第三代头孢菌素，临床上使用的是基础盐(cefpiramide sodium salt)。其化学名为(6R，7R，)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基羧酰胺基)-2-(对羟基苯基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，CAS No：74849-93-7，结构式为：

该产品1985年前在日本上市，由于其C₃位上带有甲基四唑硫基，C₇位上有羟基苯基甲基吡啶基，因而大大改善了原药的抗菌活性和药代动力学特征。与其他第三代头孢菌素相比，头孢匹胺钠的抗菌谱有了进一步的扩大，该产品对绿脓捍菌的敏感性与氨基糖菌类相同。头孢匹胺有一个重要特点就是稳定性好，从而确保了生产和流通环节中的质量保证。

头孢匹胺的合成路线有多种，都是以7-氨基头孢烷酸基(7-ACA)为母核，分别在3位或7位列入取代基，3位甲硫四氮唑与母核7-ACA的硫醚反应是十分成熟的工艺，已在多种头孢类抗生素合成中应用。其7位侧链的引入可先在母核7位上引入对羟基苯甘氨酸，然后再用6-甲基-4-羟苯-烟酸酰化苯甘氨酸上的氨基也可直接在母核7位上引入。参见专利文件JP54-30197。

利用D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸，结构式如(I)，可直接一步合成头孢匹胺，参见专利文件JP59-65094。

从文献报导这二条路线的操作简便程度和收率高低相比，后者(JP59-65094)明显优于前者(JP54-30197)因此D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)是头孢匹胺合成的重要中间体。D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)的合成以6-甲基-4-羟基烟酸(MHPA)和对羟基苯基甘氨酸(HPG)为原料。

为了避免在酰化反应中产生副反应。专利CN101293868报导了一种先将HPG与甲醇，乙醇等醇类酯化反应得HPG的烷烃酯，然后用MHPA的酰氯或混解酰化HPG酯，然后再用酸碱水解成(I)。该工艺由于HPG的酯化和最终成品酯的水解均会产生大量的废水，且操作烦琐。

日本专利文件JP54-030197公开了另一种方法，是先将HPG悬浮在乙醇中通入干燥的氯化氢气体，制得HPG盐酸盐，然后用MHPA的酰氯酰化，最终制得(I)。由于工艺中要使用干燥氯化氢气体，对设备的要求较高，而且此法的收率也低，以HPG为原料制得盐酸盐的收率81.4％，酰化反应的收率为74.1％，总收率为60.3％。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种简便、高收率的D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法。

本发明的方法亦以MHPA和HPG为起始原料，其特点是HPG不需要成盐或制备成烷烃酯，而是在卤代烃或酯类溶剂中硅酯化，将HPG酯化成硅酯溶液，然后加入MHPA烃氯直接酰化。

本发明的技术方案如下：

一种D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，以6-甲基-4-羟基烟酸(MHPA)和对羟基苯基甘氨酸(HPG)为原料，其特征在于先将HPG在硅酯化剂存在下酯化成硅酯化溶液，然后加入MHPA烃氯直接酰化，反应结束后，加水，调pH至7.0～8.0，分出水相，用活性炭脱色，过滤；水相用浓盐酸调pH至1.0～2.0得(I)结晶。

本发明的D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，包括步骤如下：

(1)将D-对羟基苯甘氨酸(HPG)悬浮在有机溶剂中，在10-15℃条件下加入硅酯化剂，在室温酯化1～2小时，得对羟基苯基甘氨酸硅酯化溶液；

D-对羟基苯甘氨酸与硅酯化剂的摩尔比1∶3.0～3.5；

(2)将6-甲基-4-羟基烟酸(MHPA)悬浮于卤代烷烃溶剂中，用常规方法制备成6-甲基-4-羟基烟酸酰氯；