[发明专利]2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制备方法。

背景技术

2-氨基噻唑类化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药中已经有一些商品 化的产品。

医药中如头孢噻肟(Cefotaxime)属三代头孢，该药广谱的原因在于分子中的 2-氨基噻唑基团增加了药物与细菌青霉素结合蛋白的亲合力，如In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Katritzky，A.R，etc；Pergamon：Oxford，Vol. 3，(1994)。磺胺噻唑(ST)很早就被用作抗菌药物(US 2,491,489；FR 6,773)。 硝唑尼特(Nitazoxanide)被用于治疗病菌感染引起的腹泻(US 5,387,598；DE 2,438,037)。美洛昔康(Meloxicam)是一种非甾体抗炎药，可以选择性抑制环 氧化酶-2的活性来抑制前列腺素的合成(US 4,233,299)。硝唑咪(Niridazole) 被用来作为治疗血吸虫病的药物，参见：American journal of veterinary research， Vol.34，641-645，(1973)；DE 2,728,802)。

农药方面，拌种灵(Amicarthiazol)在1969年前就有药效试验报道，是低 等毒性，高效广谱的内吸性杀菌剂，如Canadian Journal ofPlant Science，Vol.48， 587-594，(1968)。噻唑菌胺(Ethaboxam)是内吸性杀菌剂，用于防治葡萄霜霉 病和马铃薯晚疫病，但是它的作用机制不同于防治此类病害的其它杀菌剂，(EP 639,574；DE 10,019,758；WO 2,000,018,766、2,001,084,930)。由上可知，2-氨基 噻唑类化合物具有很好的生物活性，而且不同结构修饰的氨基噻唑其生物活性有 很大的不同，所以它们的靶标很可能具有多样性，这有利于延缓抗药性的发展， 有助于新的作用机制的药物先导的发现，总之，2-氨基噻唑类化合物的构效关系 研究具有十分广阔的前景。

近来，2-氨基-5-三氟甲基噻唑受到越来越多的关注，许多高活性的分子中含 有该结构，其中具有代表性的例子有：一类葡萄糖激酶激活剂分子，如WO 2,008,084,872、2,006,078,621、2,004,081,001、2,004,072,031；JP 2,008,189,659； 一类抗-HIV活性分子，如Journal of Medicinal Chemistry，Vol.49，1118-1124， (2006)；一类抗炎活性分子，如：Oxidation Communications，Vol.26，168-178， (2003)；一类钙通道阻滞剂分子，如US 2,003,199,523；除草剂中间体合成，如 WO 9,637,466、9,533,719；一类除草剂解毒剂分子，如EP 335,831；一类杀菌剂 分子，如US 5,135,927；一类杀虫剂合成的原料，如DE 102,005,010,215。

尽管该化合物的应用报道逐渐增多，关于它的合成报道却很少。Hantzsch合 成法是经典的噻唑合成方法，但是合成2-氨基-5-三氟甲基噻唑的原料：2-卤素-3- 三氟丙醛的制备没有收率报道，仅见于EP 2,006,078,621。而从三氟乙酸乙酯出 发经过5步反应，总收率却低于16％，如：Journal of Fluorine Chemistry.Vol.73， 83-86，(1995)、Chem.Leg.Vol.14，889，(1985)、J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2761 -2766，(1995)。从2-氨基-5-羧基噻唑出发，和四氟化硫、氟化氢反应制备2-氨 基-5-三氟甲基的路线见于WO 9,637,466，同样没有收率的报道。

综上所述的合成方法，要么原料制备繁琐，产率不高，要么反应条件苛刻， 对设备要求较高。这些原因使得大量制备2-氨基-5-三氟甲基噻唑成本较高，安 全问题突出。

发明内容

本发明需要解决的问题是克服上述的缺陷，提供一种2-氨基-5-三氟甲基噻 唑化合物的制备方法。

本发明涉及的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的结构式如(I)所示：

本发明方法可以用如下的反应步骤合成：