[发明专利]一种荜拔酰胺类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物碱类化合物的合成方法，具体地说，涉及一种荜拔酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

荜拔酰胺，又称荜拔明碱、荜茇酰胺，英文名为piperlongumine或piplartine，化学式为：C₁₇H₁₉NO₅，分子量为317.34，CAS号为20069-09-4。

荜拔酰胺属生物碱类化合物，为白色闪光针状结晶(乙醇-乙醚)，熔点124℃。主要来源于胡椒科植物荜拨(Piper longum L.)的果实、根和茎等。

荜拔作为一味传统的中草药，自古就在我国有了较广泛的应用，中医认为其性热、味辛，归胃、大肠经。据《中国药典》记载：其具有温中散寒，下气止痛的功效，用于脘腹冷痛，呕吐，泄泻，偏头痛；外治牙痛。

近年来，有关于荜拔的中草药组方大量涌现如：CN1096693A提供用于治疗牙痛的组方，CN1128164A提供用于治疗鼻炎的组方，CN1768844A提供用于治疗胃痛的组方，CN1579440A提供用于治疗颈椎病的组方，CN101524508A提供用于防治禽鸟类禽流感的组方等。随着现代科技的发展，作为荜拔重要活性成分的荜拔酰胺越来越引起研究者的关注，WO2008/147483A2提供了荜拔酰胺及其类似物在治疗海马体损伤引发的神经组织相关疾病的方法，WO2009/038684A1提供了荜拔酰胺在一种进行性中枢神经系统多发脱髓鞘病PML(progressive mutifocal leukoencephathy，进行性多灶性脑白质病)的治疗方法；WO2009/114126A1提供了荜拔酰胺及其类似物在治疗癌症方面的应用，进一步的研究表明，荜拔酰胺具有很好的降低血压的作用，更为重要的是，大量的研究表明荜拔酰胺能有效的抵抗血小板的聚集，对胶原蛋白、花生四烯酸和血小板活化因子引起血小板聚集有着明显的效果，可作为潜在的抗血栓药物，广泛用于心脑血管疾病的治疗(Phytomedicine 2007，14，853；European Joumal ofPharmacology 2007，57，380)。此外，荜拔酰胺还有较好的抑制真菌作用(Phytochemistry.2000，55，621.；Crop.Prto.2001，20，523.)和一定的抗抑郁效果(Phytomedicine 2007，14，605)，有望在医药方面广泛的应用。

荜拔酰胺作为一类可广泛应用的潜在药物，其主要来源还是从荜拔等胡椒科植物的根、茎、叶和果实中提取(Phytochemistry.1997，44，727.；Phytochemistry.2000，53，51.；Biochemical Systematics andEcology 2005，33，753.)。这些植物提取液中往往含有多种化学成分如：荜拔酰胺(piplartine，piperlongumine)，二氢荜拔酰胺(dihydropiperlonguminine)，胡椒酰胺(piperine，pipercide)，棕榈酸(palmitic acid)，四氢胡椒酸(tetrahydro-piperic acid)，哌啶(piperine)，芝麻素(sesamin)，几内亚胡椒酰胺(guineensine)，N-异丁基十八碳-2，4-二烯酰胺(N-isobutyloctadeca-2(E)，4(E)-dienamide)，N-异丁基二十碳-2，4-二烯酰胺(N-isobutyleicosa-2(E)-4(E)-dienamide)等，这些化学成分具有相似物理化学性质，往往会造成化合物分离、生产效率低下等困难。而且植物提取法的大规模生产，还会造成一定的环境问题。

由此可见，植物提取法费时、费力且投入产出比低，因而，发展荜拔酰胺类化合物的化学合成方法就具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种荜拔酰胺类化合物的合成方法，该方法反应条件温和、操作方法简便。

为了实现本发明目的，本发明提供一种荜拔酰胺类化合物的合成方法，采用芳香族羧酸与胺基的化合物在偶联试剂的作用下偶联而成；其中所述荜拔酰胺类化合物的通式如下：

其中，R₁，R₂，R₃分别独立地表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、未取代氨基、取代胺基、卤素。

优选R₁，R₂，R₃分别独立地表示羟基、甲氧基、乙氧基。