[发明专利]一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物，具体说是孟鲁司特钠和盐酸奥洛他定的组合物。

背景技术

支气管哮喘是一种以呼吸道高反应性为特征的呼吸道慢性炎性反应性疾病，其发生机制复杂，涉及许多炎性反应介质、细胞因子、化学因子和相关细胞成分。其中白三烯(LTs)是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质，也是目前以单个物质作为靶向最有前景的途径，不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集，增加血管通透性和黏液分泌，还可以引起呼吸道平滑肌收缩，促进呼吸道结构细胞增殖，从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发生过程。白三烯受体拮抗剂与位于支气管平滑肌等部位的白三烯受体(Cysh)选择性结合，起到阻断半胱胺酰白三烯的作用。

LTs受体拮抗剂之一孟鲁司特是一种强效选择性LTs受体拮抗剂，它能与人体呼吸道中CysLT1受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用，其作用机制：(1)抑制呼吸道嗜酸性粒细胞炎性反应；(2)抑制炎性反应介质和细胞因子释放，其中可能包括通过抑制IL-5和IgE产生和分泌起抗感染作用；(3)因内源性AA及其代谢产物参与了脂多糖诱导后巨噬细胞一氧化氮的释放，在巨噬细胞中磷脂酶代谢途径可通过合成LTs上调一氧化氮(NO)的合成，故孟鲁司特可降低呼出气中的NO；(4)抑制呼吸道LTC释放；(5)改善肺功能，降低呼吸道高反应性；(6)抑制呼吸道重塑。另有研究表明孟鲁司特还可降低小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的蛋白水平。

变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原抗体反应.揭示了此类反应的本质。变态反应分为四型，临床最常见的是I型，又谓速发型过敏反应。组胺是I型过敏反应的重要介质之一。过敏反应是一种免疫反应，由于过敏原进入体内，刺激机体以产生IgE为主的免疫反应。IgE常附着于肥大细胞上，当第二次接触过敏原时，抗体抗原反应阻止胞内环腺苷酸的合成，使其水平下降，于是发生脱颗粒反应。随着脱颗粒的释放，许多炎症介质同时从颗粒中释出，主要为组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯类及若干肽类等。其中组胺的意义较大，它使组织中组胺1受体(HlR)兴奋，表现如下症状：①眼、鼻等粘膜分泌增加，引起流鼻涕、跟泪等症状。②支气管痉挛，使呼吸不畅顺.发生喘鸣音，甚至引起哮喘。③胃肠平滑肌痉挛出现胃肠绞痛等症状。④毛细血管通透性增加，体液由毛细血管漏向组织中，局部出现红晕、浮肿、全身又因血容量下降而引起血压下降。⑤神经末梢受刺激，引起局部痒感或疼痛症状。因为组胺引起的症状是过敏反应的主要症状，使用抗组胺药常可缓解以上症状，故亦称抗过敏药。而在抗组胺药中抗组胺H1受体拮抗剂占主导地位。

奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺H1受体拮抗剂，既能够抑制肥大细胞释放组胺，又对组胺H1受体具有选择性高、疗效强的拮抗作用，并对白三烯、血栓素、血小板活化因子等过敏性化学介质的产生和释放显示出抑制作用，对速激肽释放和嗜酸性粒细胞浸润也有抑制作用，对α肾上腺素受体、血清受体没有作用，多巴胺受体及M1和M2受体无作用，其中枢神经系统方面不良反应少。该药先后在欧、美、日等多国上市后，用于治疗一系列过敏病症包括变应性鼻炎、皮肤刺激、多形性渗出性红斑和荨麻疹。

支气管哮喘是一种常见的免疫性呼吸系统疾病.属于I型变态反应性炎症，其发病机理既与炎症有关，也与变态反应有关。通常哮喘患者伴有过敏反应和炎症。白三烯拮抗剂不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有一定的应用价值，但对与呼吸道疾病相关的多种症状的治疗并不是很有效，如季节性过敏性鼻炎、非季节性过敏性鼻炎、普通感冒、鼻窦炎以及过敏性哮喘的并发症。白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药物则对于哮喘、变态反应和炎症有很好的疗效。组胺和白三烯是人IgE介导的游离支气管收缩的重要介质，两者在介导支气管收缩过程中起协同作用，抗组胺药能IgE介导的游离支气管组织最大收缩反应时间延迟，但不影响收缩幅度。白三烯受体拮抗剂可使收缩幅度减少，两者联合使用则可抑制支气管组织的收缩。两者以两种不同的机制抑制体内炎性递质的释放，减轻炎症反应，从而联合抗过敏反应。

白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物已有专利报道，CN1210465A公开了一种治疗哮喘、变态反应和炎症的方法，包括以在分别独立的剂型或结合在单一药物制剂中的白三烯抑制剂和氯雷他定同时给药进行治疗。CN1283115A公开了用于治疗呼吸道和皮肤病的含有至少一种白三烯拮抗剂和至少一种抗组胺药组合物。孟鲁司特钠和盐酸奥洛他定的组合物的专利未见有报道。

发明内容